老年人帕金森病
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帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又名震顫麻痹(Paralysis agitans，Shaking palsy)，由英國(guó)學(xué)者James Parkinson(1817)首先描述，是一種常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。主要病變?cè)?a href="/w/%E9%BB%91%E8%B4%A8" title="黑質(zhì)">黑質(zhì)和紋狀體。震顫、肌強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)減少是本病的主要臨床特征。
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老年人帕金森病的病因
(一)發(fā)病原因
有關(guān)PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能與諸多因素有關(guān)。目前提出幾種假說(shuō)均有一定證據(jù)，但又有許多不同之處。有學(xué)者指出可能是“多因一果”，如個(gè)體易感性與環(huán)境因素相互作用，在年齡老化的基礎(chǔ)上，加之環(huán)境毒素的影響等。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，基礎(chǔ)理論的研究水平不斷提高，對(duì)進(jìn)一步闡明PD的發(fā)病機(jī)制有很大裨益，目前最流行的有：年齡老化、遺傳因素、環(huán)境毒物、感染、氧化應(yīng)激及自由基形成等等。分述如下：
1.年齡老化 最常見(jiàn)原因之一，PD的患病率隨年齡增長(zhǎng)而變化，據(jù)估計(jì)40歲為0.35%，至60歲為1%，至85歲為2%，且每40個(gè)正常人中將有1人發(fā)展為帕金森綜合征，某些研究表明PD與老化的特殊的相互關(guān)系，老化過(guò)程和PD中谷胱甘肽過(guò)氧化酶及過(guò)氧化氫酶減低;隨年齡增加單胺氧化酶增加、鐵、銅、鈣聚集，黑色素聚集。隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率增高，高發(fā)年齡為61～70歲，其后則下降，且其黑質(zhì)、紋狀體多巴胺神經(jīng)元發(fā)生退行性改變，色素顆粒及神經(jīng)細(xì)胞脫失，PD組明顯重于同齡正常組。酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺脫羧酶活力逐漸減少，紋狀體的多巴胺含量進(jìn)行性減少，50歲以后明顯低于同齡正常人。老化過(guò)程和PD中無(wú)論是在活體還是在尸檢中均證實(shí)了多巴胺在紋狀體的含量下降，以及紋狀體多巴胺受體(DA-R)發(fā)生逐年減少改變。近年來(lái)的研究表明DA-R有數(shù)種亞型，其氨基酸序列及三維空間結(jié)構(gòu)均已清楚。DA-R依分布部位不同、濃度不同而效應(yīng)也不同。DA-R本身為大分子蛋白，受腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)物質(zhì)、激素及某些藥物調(diào)節(jié)。PD時(shí)黑質(zhì)紋狀體變性、多巴胺能神經(jīng)元脫失、多巴胺釋放減少，DA-R與D1、D2受體處于失神經(jīng)支配超敏感狀態(tài)(denervation supersensitivity)受體密度增加。以D2為主對(duì)激動(dòng)劑超敏感。增加20%～90%，給予左旋多巴則使D2受體下降30%～60%，受體增加現(xiàn)象消失，而晚期出現(xiàn)低敏。同時(shí)應(yīng)用氟多巴顯影的正電子發(fā)射斷層掃描(PET)證實(shí)了多巴胺能神經(jīng)元功能隨年齡增長(zhǎng)而降低，并與黑質(zhì)細(xì)胞的死亡數(shù)成正比。雖然隨年齡增長(zhǎng)多巴胺遞質(zhì)逐年減少。但老年人患病者僅為少數(shù)說(shuō)明生理性多巴胺能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實(shí)際上，只有黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體多巴胺遞質(zhì)減少80%以上，臨床上才會(huì)出現(xiàn)PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。本病癥狀的發(fā)生通常在51～60歲間，按年齡推斷，如果老化是惟一病因的話，此時(shí)多巴胺水平尚未達(dá)到足夠低的程度。因此，年齡老化只是PD病的促發(fā)因素。
2.遺傳因素 通過(guò)對(duì)PD病人家系的詳細(xì)調(diào)查，就病因?qū)W而言已廣泛認(rèn)識(shí)到本病至少一部分來(lái)自遺傳因素。同時(shí)更重要的是認(rèn)識(shí)到本病可能具有1個(gè)很長(zhǎng)時(shí)間的癥狀前的時(shí)相，即亞臨床狀態(tài)，所以當(dāng)家族中第1個(gè)病人出現(xiàn)時(shí)，而其他家族成員部分以亞臨床狀態(tài)出現(xiàn)易被忽略，造成了低家族發(fā)病率的假象。目前的研究表明20%～25%的病人至少有1個(gè)級(jí)親屬患PD，而遺傳機(jī)制的研究尚未得到結(jié)論，在臨床上家族的PD與散發(fā)的病例很難區(qū)別。大多數(shù)的研究結(jié)論是，遺傳的PD最常見(jiàn)的是常染色體顯性遺傳，個(gè)別報(bào)道是多基因傳遞方式。有關(guān)定量遺傳學(xué)研究資料表明，單卵雙胎的一致性發(fā)病并非像遺傳性疾病所預(yù)料的那樣高，其單卵雙胎的一致率為6.1%(82對(duì)中有5對(duì))，雙卵雙胎的一致率為4.6%(66對(duì)中有3對(duì))，二者間無(wú)顯著差異。但有學(xué)者注意到孿生子中，他們出現(xiàn)癥狀之間可能有一個(gè)很長(zhǎng)的間隔，多項(xiàng)追蹤呈現(xiàn)孿生之間臨床癥狀不一致時(shí)間大于23年。為提高診斷敏感性，采用PET研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)温央p胎45%的一致性和雙卵雙胎29%的一致性(Bum，1992年)。通過(guò)尸檢證實(shí)了PD常染色體顯性遺傳，伴有減低擴(kuò)散。有關(guān)雙親均傳遞本病。近年來(lái)研究提示母親通過(guò)線粒體遺傳本病可能性，因?yàn)?a href="/w/%E5%8D%B5%E5%AD%90" title="卵子">卵子含有線粒體，PD病人的紋狀體基因組有大片斷缺失，缺失片段基因編碼的一部分屬于復(fù)合體Ⅰ亞單位，它是線粒體呼吸鏈的一個(gè)成分。但缺少大的家族報(bào)道顯示線性粒體遺傳方式。通過(guò)將家族性原發(fā)性震顫(Essential tremor，ET)與PD聯(lián)合來(lái)研究遺傳因素也支持遺傳因素與PD的發(fā)病相關(guān)。遺傳可能通過(guò)幾種機(jī)制在PD的致病性病因中起作用，例如阻礙多巴能神經(jīng)元的正常發(fā)育，程序延遲或加速細(xì)胞死亡或干擾正常的保護(hù)機(jī)制，雖然遺傳因素可能不是單一的主要因素，但遺傳的易感性可能起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)由遺傳決定的正常解毒代謝的損害可能會(huì)增加對(duì)環(huán)境毒物的易感性，如細(xì)胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少數(shù)家族PD與共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突變密切相關(guān)。單胺氧化酶B(MAO-B)是另一個(gè)與PD可能相關(guān)酶，它參與多巴胺的分解代謝，并可產(chǎn)生自由基損傷神經(jīng)元，PD病人血小板中MAO-B明顯增高。另外發(fā)現(xiàn)PD病人血漿中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。總之，對(duì)化學(xué)物質(zhì)的超敏感性可能是幾種不能解釋的神經(jīng)系統(tǒng)疾病、包括PD的危險(xiǎn)因素。這些可能涉及神經(jīng)元內(nèi)吸收機(jī)制，以及化學(xué)防御系統(tǒng)，涉及對(duì)毒素前體的解毒或激活，一些酶系統(tǒng)存在于腦，參與對(duì)外界異物的代謝。其中任何環(huán)節(jié)的缺陷，都有可能產(chǎn)生對(duì)化學(xué)物質(zhì)的超敏感性。
3.環(huán)境毒物 人們?cè)缫炎⒁獾?a href="/w/%E9%94%B0%E4%B8%AD%E6%AF%92" title="錳中毒">錳中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯類藥物能產(chǎn)生PD癥狀。有報(bào)道殺蟲(chóng)劑、除草劑、工業(yè)污染和水源污染等因素與PD的發(fā)生有關(guān)。當(dāng)前對(duì)PD病因?qū)W及致病因素的理解，許多來(lái)自于MPTP帕金森綜合征的研究。MPTP是一種化學(xué)物質(zhì)1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶。由其給猴造成的PD模型已獲成功，并證明猴的藍(lán)斑、下丘腦受損，出現(xiàn)與lewy小體相似的神經(jīng)元內(nèi)包涵體。關(guān)于MPTP中毒機(jī)制，現(xiàn)已闡明。MPTP本身并不是實(shí)際的毒素、但是它起著毒素前體的作用，它是親脂的分子、在腦干能特異地與黑質(zhì)的黑色素有高度的親和力，很容易通過(guò)血腦屏幕，并由MAO-B迅速將其轉(zhuǎn)變?yōu)橛?a href="/w/%E6%AF%92%E6%80%A7" title="毒性">毒性的代謝產(chǎn)物1-甲1-4苯吡啶(MPP+)。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為媒介將MPP+吸收進(jìn)入多巴胺能神經(jīng)末梢，集中于線粒體基質(zhì)，引起NADHCOQ1還原酶(復(fù)合體Ⅰ)和ATP的耗竭，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。目前外環(huán)境中存在的神經(jīng)毒性物質(zhì)正在研究與探索中。有些證據(jù)不支持環(huán)境因素對(duì)PD發(fā)生作用。雖然某些區(qū)域有較高的患病率，但無(wú)明顯的肯定的群集發(fā)病跡象、本病的患病率一直呈穩(wěn)定狀態(tài)、故上述諸物質(zhì)均不能以環(huán)境因素作為本病的主要原因。 4.感染 甲型腦炎是后常發(fā)生PD、有些作者認(rèn)為PD與病毒感染有關(guān)。研究者對(duì)PD病人體內(nèi)單純皰疹病毒(HSV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)進(jìn)行檢測(cè)，1981年Marttile和Coworker應(yīng)用微量間接血凝反應(yīng)法測(cè)定血和腦脊液中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的效價(jià)、發(fā)現(xiàn)血中HSV-Ⅱ型抗體效高于對(duì)照組數(shù)倍，認(rèn)為PD與某些癥狀的病毒感染有關(guān)，但因腦脊液HSV-Ⅱ型抗體效價(jià)未見(jiàn)增高，故其意義不能肯定。后來(lái)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)PD病人與正常人之間，血和腦脊液中HSV抗體效價(jià)無(wú)明顯不同，故認(rèn)為PD與病毒感染無(wú)關(guān)。以后一些作者對(duì)多種嗜神經(jīng)病毒的抗體效價(jià)進(jìn)行研究，未能證實(shí)因果關(guān)系。
5.氧化應(yīng)激及自由基形成 生命物質(zhì)代謝離不開(kāi)氧、細(xì)胞代謝產(chǎn)生能量需分子氧的逐步還原，整個(gè)過(guò)程均發(fā)生在線粒體內(nèi)，另外許多其他的酶、例如酪氨酸羥化酶、單胺氧化酶，NADPH-細(xì)胞色素P450降解酶和黃嘌呤氧化酶也是產(chǎn)生或利用活性氧的中介物。還原氧在許多正常狀態(tài)的生物學(xué)過(guò)程中具有肯定作用，但形成過(guò)多也會(huì)損害神經(jīng)細(xì)胞。同樣，在多巴胺代謝的過(guò)程中，氧化反應(yīng)是其重要的組成部分，它不僅通過(guò)單胺氧化酶B和A，而且通過(guò)自動(dòng)氧化至神經(jīng)黑色素(neuromelanin)這些代謝途徑產(chǎn)生的中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物，包括過(guò)氧化氫、超氧陰離子(02-)及氫氧根(OH-)，其中以O(shè)H-自由基對(duì)細(xì)胞的毒性最大。后兩者統(tǒng)稱自由基，它可以和細(xì)胞的脂膜相互作用引起脂肪的過(guò)氧化。在PD病人中黑質(zhì)自由基增加，脂肪的過(guò)氧化可引起細(xì)胞膜的破壞和導(dǎo)致細(xì)胞死亡。所有氧化反應(yīng)需要電子輸送、在有鐵或者鋁、銅存在時(shí)，氧接受了電子可產(chǎn)生02-和OH-。在氧化反應(yīng)同時(shí)黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的多巴胺氧化物，聚合成黑色素與鐵結(jié)合產(chǎn)生Fento反應(yīng)亦會(huì)有OH形成。由于自由基的增加，引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的聚集，以及鐵的聚集，這兩個(gè)過(guò)程均引起神經(jīng)元變性。鐵元素能夠容易地使自由基形成，神經(jīng)黑色素是一個(gè)鐵離子貯池。PD病人中鐵元素與對(duì)照組比增加40%～50%，且主要是三價(jià)鐵，而結(jié)合態(tài)的鐵蛋白減少，持鐵蛋白的攝粒作用，通過(guò)受體中介使鐵通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞。并增加氧化應(yīng)激。這項(xiàng)觀察與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭需F的負(fù)載能夠產(chǎn)生PD的改變相耦合。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在PD病人腦中、鐵能夠引起線粒體復(fù)合酶Ⅰ的缺陷、但缺乏實(shí)驗(yàn)根據(jù)。有關(guān)氧化應(yīng)激與自由基假說(shuō)引起神經(jīng)元變性在PD中仍在爭(zhēng)論之中。
總之，PD并非單一因素所致，可能有多種因素參與。遺傳因素可使患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過(guò)氧化應(yīng)激。線粒體功能衰竭及其他因素等機(jī)制才導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性并導(dǎo)致發(fā)病。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理 PD病人主要病理改變是黑質(zhì)的色素脫失、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，特別是在黑質(zhì)的致密帶和藍(lán)斑;神經(jīng)元變性也出現(xiàn)在迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核及無(wú)名質(zhì)。肉眼可見(jiàn)黑質(zhì)和藍(lán)斑的顏色變淡、蒼白。顯微鏡下顯示黑質(zhì)、致密帶的色素神經(jīng)元數(shù)量減少，殘存的神經(jīng)元變性、色素顆粒減少或破碎游離。在藍(lán)斑、黑質(zhì)的神經(jīng)元內(nèi)可見(jiàn)lewy小體。lewy小體是圓形的嗜伊紅包涵體，直徑3～25nm，它有一個(gè)致密顆粒的核心，1～8nm(納米)，核心周圍有疏松排列的纖維成分，呈為“暈”狀。免疫組化研究證實(shí)：lewy體包含有泛素(ubiquitin)、calbindin、補(bǔ)體蛋白、微絲亞單位、微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy體中重要成分，其他也見(jiàn)于大腦皮質(zhì)、殼核、下丘腦、無(wú)名質(zhì)、迷走神經(jīng)背核和交感神經(jīng)節(jié)，但程度較輕。另外PD病人的腦中尚可見(jiàn)到蒼白體(pale body)，特別是見(jiàn)于黑質(zhì)和藍(lán)斑，但其數(shù)目較lewy體少，故無(wú)診斷可靠性。
2.生化病理 腦內(nèi)存在多條多巴胺(DA)遞質(zhì)通路，最重要的是黑質(zhì)-紋狀體通路。DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體中兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，功能相互拮抗，兩者維持平衡對(duì)基底節(jié)環(huán)路活動(dòng)起重要作用。PD病人由于DA神經(jīng)元變性。DA減少造成Ach系統(tǒng)功能亢進(jìn)，導(dǎo)致基底節(jié)輸出過(guò)多，丘腦-皮質(zhì)反饋活動(dòng)受到過(guò)度抑制，皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)功能的易化作用受到削弱。因此產(chǎn)生肌張力增高、動(dòng)作減少等運(yùn)動(dòng)癥狀。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)的DA含量逐漸減少，可能引起智能減退、行為情感異常、言語(yǔ)錯(cuò)亂等高級(jí)活動(dòng)障礙。DA遞質(zhì)減少程度與病人癥狀的嚴(yán)重度一致。病變?cè)缙谕ㄟ^(guò)DA更新率增加和DA受體失神經(jīng)后超敏達(dá)到代償。臨床癥狀不明顯(亞臨床狀態(tài))或不出現(xiàn)，隨著疾病進(jìn)展可產(chǎn)生典型帕金森癥狀而失代償。近年來(lái)對(duì)基底節(jié)其他遞質(zhì)、酶的研究有了新的觀點(diǎn)。但其臨床意向不能確定，分述如下：
(1)-氨基丁酸(-GABA)：為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)，能控制基底節(jié)部位的錐體外系沖動(dòng)。它是谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而成，實(shí)驗(yàn)證明GAD在PD病人中其活性較正常對(duì)照組降低50%，且PD病人腦脊液中-GABA濃度低對(duì)左旋多巴的治療效果差，易出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象。
(2)甲基腦啡肽：內(nèi)啡肽、-內(nèi)啡肽均可促進(jìn)新紋狀體，額葉及邊緣系統(tǒng)的多巴受體轉(zhuǎn)化，且主要作用于多巴胺D2受體。腦啡肽能調(diào)節(jié)腦啡肽和多巴胺之間關(guān)系，解除亮氨酸腦啡肽對(duì)多巴胺能系統(tǒng)的抑制，可能起到抗PD的作用。
(3)谷胱甘肽(GSH)：其能夠清除多巴胺代謝過(guò)程中產(chǎn)生的氧化劑及某些游離基團(tuán)，并保護(hù)黑質(zhì)、紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元免受氧化劑及游離基團(tuán)的破壞。黑質(zhì)中GSH降低則清除作用小，多巴胺神經(jīng)元受損則發(fā)生PD。
(4)生長(zhǎng)抑素(SS)：為14個(gè)氨基酸組成的多肽，廣泛分布于基底節(jié)大腦皮質(zhì)等區(qū)域。PD病人腦脊液中SS含量明顯降低，但應(yīng)用SS治療PD沒(méi)有證實(shí)療效，同時(shí)P物質(zhì)、膽囊收縮素也減少，意義不明。
(5)多巴胺-B-羥化酶(DBH)：此酶在PD中的變化，報(bào)道不一，因其能作為衡量多巴胺能活性的一個(gè)參數(shù)，故上升與降低對(duì)臨床治療意義尚未確定。
(6)酪氨酸水解酶：其與多巴胺有平衡關(guān)系，伴隨多巴胺的喪失而減少。其為多巴胺合成的限速酶，也是細(xì)胞丟失的標(biāo)志。
近年的研究表現(xiàn)多巴胺受體(DA-R)有數(shù)種類型、共氨基酸序列，結(jié)構(gòu)已清楚。DA-R依據(jù)分布部位不同、濃度不同而效應(yīng)也不同。Kabalian(1976)根據(jù)DA-R對(duì)腺苷酸環(huán)化酶(ade-nylate cyclase)活性調(diào)節(jié)的關(guān)聯(lián)性分為D1、D2、受體。D1受體激活時(shí)，增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性，提高cAMP水平;D2受體激活時(shí)抑制腺苷酸環(huán)化酶活性。Seeman(1981)根據(jù)放射性配基與DA-R結(jié)合特征不同分為D1、D2、D3、D4，后來(lái)的研究增加了D5。現(xiàn)在使用的名稱是D1，又分A、B兩型;A=過(guò)去的D1，B=D5;D2又分ABC亞型，A=過(guò)去的D2，B=D3，C=D4。根據(jù)DA-R對(duì)不同藥物的反應(yīng)分為多巴胺受體，抗精神病藥物受體，多巴胺激動(dòng)劑(agonists)受體，多巴胺抑制劑(antagonists)受體等。PD對(duì)藥物治療反應(yīng)主要在D2受體。吩噻嗪類藥物對(duì)D1、D2受體均有抑制作用，但主要影響D2受體。溴隱亭對(duì)D1、D2受體作用不同，對(duì)D1是抑制劑，對(duì)D2是激動(dòng)劑。左旋多巴和溴隱亭的治療機(jī)制不完全相同，二藥并用可獲得更好的治療效果。
老年人帕金森病的癥狀
本病發(fā)病年齡在40～70歲間，起病高峰在50～60歲前。男性多于女性，青年家族病例亦有報(bào)道，外傷、情緒低落、過(guò)度勞累、寒冷可誘發(fā)本病。起病隱匿、緩慢進(jìn)展，常以少動(dòng)、遲鈍或姿勢(shì)改變?yōu)槭?a href="/w/%E5%8F%91%E7%97%87" title="發(fā)癥">發(fā)癥狀。逐漸加劇、主要有靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩或運(yùn)動(dòng)緩慢、自主神經(jīng)障礙。
1.癥狀
(1)早期癥狀：病人最早期的癥狀常難以察覺(jué)，易被忽略。有人稱之為亞臨床狀態(tài)。病人活動(dòng)缺乏靈活性，少動(dòng)，逐漸出現(xiàn)脊柱、四肢不易彎曲，隨著病情進(jìn)展表現(xiàn)為步幅變小，前沖說(shuō)話聲音變小，頸、背、肩部及臀部疼痛、疲勞，瞼裂輕度變寬，呈凝視狀。
(2)典型癥狀：
①震顫(tremor)：常為首發(fā)癥狀，占PD80%。特點(diǎn)為靜止性震顫、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)不明顯。多由一側(cè)上肢的遠(yuǎn)端(手指)開(kāi)始，然后逐漸擴(kuò)展到同側(cè)下肢及對(duì)側(cè)上、下肢。下頜、口唇、舌頭及頭部一般均最后受累。震顫較為粗大，頻率為4～8次/s(4～8Hz)，能為意識(shí)暫時(shí)控制但不持久，激動(dòng)及疲勞時(shí)加重，睡眠時(shí)消失。拇指與屈曲的食指呈“搓丸樣”(pill-rolling)動(dòng)作。年輕者多發(fā)單側(cè)或先從一側(cè)發(fā)病，老年者幾乎為雙側(cè)性。讓病人一側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)如反復(fù)握拳或松拳，可引起另一側(cè)肢體出現(xiàn)震顫，該試驗(yàn)有助于發(fā)現(xiàn)早期輕微震顫。肌電圖上，節(jié)律性的發(fā)放與協(xié)同肌及拮抗肌的交替活動(dòng)相一致，另外在主動(dòng)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，尚可出現(xiàn)手指、手的細(xì)小不規(guī)律的伸性動(dòng)作性震顫，肌電圖缺乏動(dòng)作電位交替發(fā)放的特征。15%的PD病人在整個(gè)病程中沒(méi)有震顫出現(xiàn)。部分病人可合并姿勢(shì)性震顫。
②肌強(qiáng)直(rigidity)：PD病人的肌強(qiáng)直是由于錐體外系性肌張力增高，促動(dòng)肌與拮抗肌的肌張力都有增高。被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)始終保持增高阻力，類似彎曲軟鉛管的感覺(jué)、故稱“鉛管樣強(qiáng)直”;如部分病人合并有震顫，則在伸屈肢體時(shí)可感到在均勻的阻力上出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，如齒輪在轉(zhuǎn)動(dòng)一樣，稱為“齒輪樣強(qiáng)直”(cogwheel rigitidy)。由于肌張力增高及不平衡，常表現(xiàn)姿勢(shì)的異常：呈頭部前傾，軀于前彎，上肢前臂內(nèi)收，肘關(guān)節(jié)屈曲，腕關(guān)節(jié)直，掌指關(guān)節(jié)屈曲的特殊姿勢(shì)。老年病人肌強(qiáng)直可引起關(guān)節(jié)疼痛，是由于肌張力增高使關(guān)節(jié)的血供受阻所致。一些臨床試驗(yàn)有助于發(fā)現(xiàn)輕微的肌強(qiáng)直。
A.讓病人運(yùn)動(dòng)對(duì)側(cè)肢體，可使被檢測(cè)肢體肌強(qiáng)直更明顯。
B.當(dāng)病人處于仰臥位，快速將其頭下的枕頭撤離時(shí)，頭部常緩慢落下(Head dropping test)。
C.讓病人把雙肘置于桌上，使雙前臂與桌面成垂直位置、并讓其雙臂及腕部肌盡量放松。正常人此時(shí)腕關(guān)節(jié)與前臂約成90°屈曲，而在本病病人則腕關(guān)節(jié)或多或少仍保持伸直位置，儼若鐵路上豎立的路標(biāo)。稱為“路標(biāo)現(xiàn)象”。
③運(yùn)動(dòng)遲緩(brady akinesia)：是PD中基底節(jié)功能不全的特征性癥狀，嚴(yán)重時(shí)呈現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)不能。表現(xiàn)各種動(dòng)作緩慢，如系鞋帶、穿衣、剃須、刷牙等動(dòng)作緩慢或困難。面部表情少，瞬目動(dòng)作減少甚至消失，稱為“面具臉”。起步困難，克服慣性的能力下降，停止運(yùn)動(dòng)困難，改變運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)困難，一旦邁開(kāi)腳步的小步伐，雙足擦地而行，稱“小步態(tài)”。越走越快，缺乏伴隨的雙臂擺動(dòng)，軀干前沖，不能立即停止，稱“慌張步態(tài)”。遇障礙時(shí)，步履躊躇或暫停步，以小步幅，連同頭部、軀干一起轉(zhuǎn)身繞彎。語(yǔ)言障礙可表現(xiàn)為發(fā)音低、構(gòu)音不清、口吃或重復(fù)語(yǔ)言，稱為“慌張語(yǔ)言”。寫字時(shí)顫抖、歪曲、行距不勻、越寫越小，稱為“小寫癥”。這些特征性的運(yùn)動(dòng)不良亦可表現(xiàn)為吞咽困難，咀嚼緩慢，可表現(xiàn)為緊張或激動(dòng)，突然發(fā)生一切動(dòng)作停頓，有如凍僵，稱為凍結(jié)現(xiàn)象(freezing effect)，短暫即過(guò)。與之相反出現(xiàn)反常運(yùn)動(dòng)(kinesia paradoxia)，即短暫解除少動(dòng)現(xiàn)象而表現(xiàn)正常活動(dòng)，在罕見(jiàn)情況下，如應(yīng)急狀態(tài)也有顯著有效的運(yùn)動(dòng)，稱為矛盾運(yùn)動(dòng)。開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象(on-off phenomenon)，系突然的活動(dòng)不能和突然的活動(dòng)自如。特殊體征可有反復(fù)輕敲眉弓上緣可誘發(fā)眨眼不止(myerson)。兩眼球向上同向凝視及會(huì)聚運(yùn)動(dòng)受限，即動(dòng)眼危象，多見(jiàn)于腦炎后及藥源性帕金森綜合征。
④自主神經(jīng)功能障礙：常見(jiàn)唾液分泌過(guò)多致流涎。皮脂腺過(guò)度分泌及出汗增多，使皮膚尤其是面部皮膚油膩。血壓偏低易出現(xiàn)體位性低血壓，但很少出現(xiàn)暈厥，以老年病人多見(jiàn)，生化檢查發(fā)現(xiàn)酪氨酸含量減少血漿腎素和醛固酮水平低下有關(guān)。但血鈉正常，提示為周圍的交感神經(jīng)缺陷。病人可頑固性便秘，排尿不盡，滴尿，尿失禁等。其病理基礎(chǔ)為迷走神經(jīng)背核損害及交感神經(jīng)機(jī)能障礙。
⑤精神障礙：常見(jiàn)為抑郁癥，通常輕中度，罕見(jiàn)自殺。約40%的PD病人在其病程中有抑郁。其特征性表現(xiàn)為厭食，睡眠障礙和性欲缺乏。其次為癡呆，其在PD中發(fā)生率為12%～20%。且其一級(jí)親屬中患有癡呆危險(xiǎn)性極高。其他癥狀有情感淡漠，思維遲鈍、緩慢，性格改變可見(jiàn)孤獨(dú)、自閉等。
2.體征
(1)早期特征性體征為眨眼率減少。通常健康人眨眼頻率在15～20次/min，而PD病人可減少至5～10次/min。
(2)典型體征：①“紋狀體手”：呈掌指關(guān)節(jié)屈曲，近端指間關(guān)節(jié)伸直，遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)屈曲;同時(shí)亦可發(fā)生足畸形。②myerson癥：叩出鼻梁或眉間不能抑制瞬目反應(yīng)。③動(dòng)眼危象(oculogyric crisis)：兩眼球間向凝視的強(qiáng)直性痙攣，通常兩眼球上視者常見(jiàn)，側(cè)視及下視少見(jiàn)，反復(fù)發(fā)作，常常合并有頸、口和肌痙攣。④開(kāi)瞼及閉瞼失用：不自主的提瞼肌抑制及眼輪匝肌抑制。
(3)不典型體征：膝反射變異大，可以正常，亦難于引出，亦可活躍，僅限于單測(cè)的PD病人，雙側(cè)膝反射對(duì)稱的，呈屈曲性的反射，下額反射和額反射很少增高。
典型的震顫麻痹診斷并不困難。根據(jù)典型的震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少等癥狀，結(jié)合搓丸樣動(dòng)作、鉛管或齒輪樣肌強(qiáng)直、面具臉、小寫癥、慌張步態(tài)等體征，一般均可做出診斷。
老年人帕金森病的診斷
老年人帕金森病的檢查化驗(yàn)
1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查 一般均在正常范圍，個(gè)別可有高脂血癥、糖尿病、異常心電圖等改變。
2.血腦脊液檢查 可檢出多巴胺水平降低，其代謝產(chǎn)物高香草酸濃度降低。5-羥色胺的代謝產(chǎn)物與-羥吲哚醋酸含量減低;多巴胺β羥化酶降低;腦脊液中生長(zhǎng)抑素明顯降低及-氨基丁酸水平減低等。
3.分子生物學(xué)檢查 生化檢測(cè)采用高效液相色譜(HPLC)，可檢測(cè)到腦脊液及尿中HVA含量降低。基因檢測(cè)采用DNA印跡技術(shù)(southern blot)，PCR、DNA序列分析等在少數(shù)家族性PD病人可能會(huì)發(fā)現(xiàn)基因突變。
1.腦CT、MRI檢查 一般無(wú)特征性所見(jiàn)，老年病人可有不同程度腦萎縮、腦室擴(kuò)大，部分病人伴腦腔隙性梗死灶，個(gè)別出現(xiàn)基底節(jié)鈣化。近來(lái)有學(xué)者證明MRI中PD病人于T1加權(quán)象可見(jiàn)白質(zhì)高信號(hào)，且出現(xiàn)于半卵圓中心的前部及側(cè)腦室前角周圍白質(zhì)。
2.功能顯像檢測(cè) 采用PET或SPECT與特定的放射性核素檢測(cè)。如6-18氟-左旋多巴(6-FD)研究多巴胺的代謝可獲得有關(guān)多巴胺受體的密度及親和力的信息，并發(fā)現(xiàn)PD病人腦內(nèi)多巴胺代謝功能顯著降低，在臨床癥狀出現(xiàn)之前即可發(fā)現(xiàn)紋狀體的吸收指數(shù)小于正常。疾病早期可發(fā)現(xiàn)D2型多巴胺受體活性早期超敏(代償期)，后期低敏(失代償期)，以及多巴胺遞質(zhì)合成減少，對(duì)早期診斷、鑒別診斷及病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)均有價(jià)值。但造價(jià)昂貴，尚未廣泛用于臨床實(shí)踐中。
老年人帕金森病的鑒別診斷
需與下列原因所致的癥狀相鑒別：
1.感染 腦炎后可以出現(xiàn)震顫麻痹綜合征，但其發(fā)病可發(fā)生于任何年齡，若有明確的腦炎史則更可幫助鑒別。
2.中毒 多見(jiàn)于錳或一氧化碳中毒，患者往往有一氧化碳中毒史或長(zhǎng)期錳接觸史，以后逐漸出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直等癥狀。
3.藥物 某些藥物如吩噻嗪類可阻斷多巴胺的突觸傳遞而引起震顫、強(qiáng)直等癥狀。另外如利舍平可阻礙多巴胺在軸突末端的儲(chǔ)存，甲基多巴的代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)多巴胺受體，這些藥物可產(chǎn)生震顫麻痹綜合征的癥狀。其服藥史及停藥后癥狀恢復(fù)可資鑒別。
4.外傷 腦震蕩、腦挫裂傷等腦外傷后可引起震顫麻痹綜合征的癥狀，其外傷史可資鑒別。
5.動(dòng)脈硬化 多半由于腦動(dòng)脈硬化或多發(fā)性腦梗死后引起，其臨床表現(xiàn)除有帕金森綜合征的癥狀外，尚合并有癡呆等原發(fā)病癥狀。
老年人帕金森病的并發(fā)癥
可并發(fā)僵直、運(yùn)動(dòng)障礙、感染和意外骨折等。
老年人帕金森病的預(yù)防和治療方法
PD病因及發(fā)病機(jī)制尚未清楚、一級(jí)預(yù)防難以實(shí)施。重點(diǎn)為二級(jí)、三級(jí)預(yù)防。在二級(jí)預(yù)防中，根據(jù)遺傳病因采取干擾措施。PD病人親屬，尤其是一級(jí)親屬為易患人群，重點(diǎn)為早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療。病人在發(fā)病前往往已有相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的癥狀前時(shí)期，即亞臨床狀態(tài)，病人多少會(huì)感覺(jué)到運(yùn)動(dòng)不靈活，比以前明顯減慢等，易被認(rèn)為衰老而忽略。通過(guò)定期就診，檢查體內(nèi)相關(guān)酶及激素水平變化，必要時(shí)做正電子發(fā)射斷層掃描(PET)檢查紋狀體早期功能是否受損等措施進(jìn)行保護(hù)性、預(yù)防性治療，干擾病因、病理機(jī)制，即干擾神經(jīng)細(xì)胞的死亡，阻止或至少減慢本病的進(jìn)展。針對(duì)Ⅲ級(jí)預(yù)防，重點(diǎn)預(yù)防合并癥，晚期病人大多數(shù)喪失生活能力，長(zhǎng)期臥床易合并感染及意外骨折等。以康復(fù)醫(yī)學(xué)方法(見(jiàn)康復(fù)治療)通過(guò)社區(qū)或康復(fù)中心指導(dǎo)站指導(dǎo)用藥及訓(xùn)練，定期隨訪、上門服務(wù)。由家屬作為監(jiān)護(hù)人協(xié)助配合，有條件地區(qū)可實(shí)行計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化管理，邊遠(yuǎn)地區(qū)亦可通過(guò)隨訪、問(wèn)卷調(diào)查及其他通訊方式進(jìn)行指導(dǎo)，最終目的達(dá)到延緩病情進(jìn)展，有效控制、預(yù)防合并癥出現(xiàn)。
老年人帕金森病的西醫(yī)治療
(一)治療
PD的治療可以從3個(gè)不同方面來(lái)進(jìn)行，首先治療目的是使病人盡快地恢復(fù)功能，延緩病程進(jìn)展，減輕癥狀，即對(duì)癥治療，目采前采用藥物治療。其次是保護(hù)性、預(yù)防性治療，以二、三級(jí)預(yù)防為主，重點(diǎn)用康復(fù)治療，第3是修復(fù)性治療，通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞移植，提供新的神經(jīng)細(xì)胞，產(chǎn)生較多的多巴胺。
1.常規(guī)治療
(1)藥物治療：歷經(jīng)多年的臨床實(shí)踐，逐漸積累，不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，初步制定了一些用藥原則，但部分內(nèi)容仍有很大爭(zhēng)議，隨科研水平進(jìn)展將不斷完善。藥物治療原理是恢復(fù)紋狀體DA和ACH兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡，但藥物不能阻止病情發(fā)展，需終身服用。原則為：小劑量開(kāi)始，緩慢遞增，以最小劑量維持，根據(jù)年齡、癥狀類型、嚴(yán)重程度、禁忌證、價(jià)格及經(jīng)濟(jì)承擔(dān)能力等選擇治療方案，合理選擇聯(lián)合用藥時(shí)機(jī)。
①抗膽堿能藥物：對(duì)震顫和肌強(qiáng)直有一定效果，對(duì)動(dòng)作遲緩無(wú)效，用于以震顫突出且年齡輕病人。常用藥物：
B.丙環(huán)定(開(kāi)馬君，Kemadrin)以2.5mg開(kāi)始，3次/d，口服，逐漸增至日量20～30mg，分3次口服。其他還有賽克立明(環(huán)戊丙醇)、比哌立登(安克痙，Akineton)、苯海拉明(Benadryl)、苯扎托品(苯甲托品，Cigentin)等。后二者同時(shí)有抗組織胺作用。主要副作用：口干、尿潴留、視物模糊、便秘及排汗障礙。中樞不良反應(yīng)如記憶力減退、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)，老年人忌用，由于此類藥治療指數(shù)差，故建議限制應(yīng)用。
②金剛烷胺(Amantadine)：可能增加突觸前的DA的合成與釋放，抑制DA的再攝入。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有輕度作用。與左旋多巴(L-Dopa)有協(xié)同作用，早期病人可單獨(dú)或與苯海索合用。起始劑量50mg，2～3次/d，1周后可增至100mg，2～3次/d，一般不宜超過(guò)300mg/d，老年人劑量不宜超過(guò)200mg/d。缺點(diǎn)為單一治療數(shù)月后療效下降。此藥安全，不良反應(yīng)多較輕，一過(guò)性，且為可逆性，其不良反應(yīng)有踝部水腫，下肢網(wǎng)狀青斑，口干，不寧，神志模糊等，其由腎臟排除，故腎功不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病病人慎用。哺乳期婦女禁用。
③左旋多巴及復(fù)方左旋多巴：左旋多巴(L-Dopa)為DA合成前體，可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，由DA神經(jīng)元攝取后轉(zhuǎn)變成DA發(fā)揮替代治療作用。左旋多巴制劑在目前仍是緩解癥狀最基本而有效的藥物。對(duì)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等均有較好的療效。由于左旋多巴約95%在腦以外脫羧成為DA。0.5%～1%進(jìn)入腦內(nèi)。并導(dǎo)致外周胃腸道、心血管系統(tǒng)副作用。為減少副作用，增強(qiáng)療效，目前國(guó)內(nèi)外已先后生產(chǎn)復(fù)合左旋多巴。由左旋多巴與外周多巴胺脫羧酶抑制劑(DCI)組成。即提高療效，又使左旋多巴用量減少4/5～3/4。臨床使用的復(fù)方左旋多巴有標(biāo)準(zhǔn)片、控釋片、水溶片等不同劑型。常用標(biāo)準(zhǔn)片有左旋多巴/卡比多巴(心寧美)，它是卡比多巴(甲基多巴肼)與左旋多巴的復(fù)合制劑，兩種成分比例為1∶10或1∶4，其備劑有10/100，25/100，25/250，其控釋片為50/200。另一種為左旋多巴/芐絲肼(美多巴)，由左旋多巴加苯絲肼組成(25/100)同樣有息寧控釋片(Sinemet CR)和美多巴液體動(dòng)力平衡系統(tǒng)(Madopar.HBS)。水溶片有彌散型左旋多巴/芐絲肼(美多巴，Madopar Dispersible)
A.用藥時(shí)機(jī)：目前爭(zhēng)議較大的是何時(shí)開(kāi)始復(fù)方左旋多巴治療。由于本藥需長(zhǎng)期服用，連續(xù)服用2～4年后療效減退，或發(fā)生晚期癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙等并發(fā)癥，或加速病情進(jìn)展。部分國(guó)內(nèi)外學(xué)者主張組持低劑量、緩慢增量，即"Low”和"Slow”。近年國(guó)內(nèi)專家主張：只要診斷明確，癥狀明顯，工作效率或生活質(zhì)量受到影響，抗膽堿能制劑效果不佳或無(wú)效，即可應(yīng)用。但注意劑量不易過(guò)大。一般應(yīng)根據(jù)病人年齡、工作類型等決定用藥。年輕病人可早期應(yīng)用其他PD藥物以延長(zhǎng)治療過(guò)程。因職業(yè)需要必須應(yīng)用左旋多巴時(shí)可聯(lián)合用藥以減少左旋多巴劑量。年老病人可考慮早期選用左旋多巴。因?yàn)榘l(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙并發(fā)癥機(jī)會(huì)相對(duì)較少，且對(duì)聯(lián)合用藥耐受差。
B.用藥方法：以小劑量開(kāi)始，視病情需要逐漸增量，以最低有效劑量作為維持量。
a.標(biāo)準(zhǔn)片：左旋多巴常用劑量以62.5mg開(kāi)始，2～3次/d，視病情每隔2～4天增至125mg，最大不應(yīng)超過(guò)250mg(有報(bào)道375～1000mg)，3～4次/d;為減少蛋白競(jìng)爭(zhēng)作用，以空腹用藥效果好，于餐前1h或餐后2h服藥。長(zhǎng)時(shí)期、大組病例觀察用藥數(shù)年后，即使無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)藥效也衰減，故最好聯(lián)合應(yīng)用受體激動(dòng)劑。
b.控釋片(Sinemet CR或Madopar125HSB)：其有效藥物血濃度比較穩(wěn)定延長(zhǎng)血漿及腦的半衰期，故作用時(shí)間長(zhǎng)，有利于控制癥狀波動(dòng)或不伴有癥狀波動(dòng)的早期輕癥病人。但生物利用度低，起效慢，日用量較標(biāo)準(zhǔn)化片增加20%～30%。由標(biāo)準(zhǔn)片轉(zhuǎn)換成控釋片時(shí)，應(yīng)提前服用。長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴療效衰減，為清除藥物的代謝產(chǎn)物，恢復(fù)受體的敏感性，可住院期間，嚴(yán)密觀察下停藥7～10天(休假療法)，可降低左旋多巴用量，減少并發(fā)癥，對(duì)緩解精神癥狀有效。日間低蛋白飲食有助于左旋多巴吸收。
c.水溶片：特點(diǎn)是易在水中溶解，口服吸收快、起效快(10min)，作用時(shí)間同標(biāo)準(zhǔn)片。適用于吞咽障礙。清晨運(yùn)動(dòng)不能“開(kāi)”期延遲，下午“關(guān)”期延長(zhǎng)，劑末肌張力障礙病人。
C.副作用：分周圍型和中樞型兩類。前者為惡心、嘔吐、腹部不適、肝功能損害;心律失常(偶見(jiàn))，直立性低血壓;尿潴留、尿失禁、血尿、腎功能損害。故有嚴(yán)重內(nèi)臟疾患，前列腺肥大及狹角型青光眼，臨產(chǎn)期孕婦，已知對(duì)本藥過(guò)敏者，血液病、內(nèi)分泌疾病慎用，嚴(yán)重者禁用。后者有癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)障礙(異動(dòng)癥)和精神癥狀等。癥狀波動(dòng)，運(yùn)動(dòng)障礙是常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，多在用藥4～5年后出現(xiàn)。癥狀波動(dòng)(motor fluctuation)有3種形式：
療效減退(Wearing-off)或劑末惡化(end of dose delerioration)：指每次用藥的有效作用時(shí)的縮短，癥狀隨血液藥物濃度發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)，文獻(xiàn)報(bào)道可由服藥第1年的4h降至第11年的21h，原因是DA受體處左旋多巴血濃度低下有關(guān)。可增加每天服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，也可加用其他輔助藥物。
“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)：指癥狀在突然緩解(“開(kāi)期”)與加重(“關(guān)期”)之間波動(dòng)，“開(kāi)期”常伴多動(dòng);多見(jiàn)于病情嚴(yán)重者。發(fā)生機(jī)制不詳，可能是DA受體間歇阻滯或分子結(jié)構(gòu)變化所致。與服藥時(shí)間、血藥濃度無(wú)關(guān)。處理困難，可試用DA受體激動(dòng)劑。文獻(xiàn)報(bào)道美國(guó)應(yīng)用Sinemet-CR4獲得好的效果。
僵住(凍結(jié))現(xiàn)象(Freezing Episodes)：運(yùn)動(dòng)功能在較短時(shí)間內(nèi)，突然、短暫、完全地被抑制。可因緊張激動(dòng)等精神因素誘發(fā)。是左旋多巴慢性中毒及病情進(jìn)展的結(jié)合產(chǎn)物，可能與藍(lán)斑NE神經(jīng)元變性有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道：左旋多巴+脫羧酶抑制劑+蘇3、4-2羥苯基絲氨酸(DOPS)，后者劑量從100mg/d漸增至1200mg/d，可改善凍結(jié)現(xiàn)象。運(yùn)動(dòng)障礙(dyskinesia)又稱異動(dòng)癥，可表現(xiàn)為手足徐動(dòng)、舞蹈、肌張力障礙及肌陣攣，或者其混合，可累及頭面部、四肢、軀干，有時(shí)表現(xiàn)為單調(diào)刻板的不自主動(dòng)作。主要有3種形式：①劑峰運(yùn)動(dòng)障礙(rink-dose dyskinesia)：表現(xiàn)為改善-運(yùn)動(dòng)障礙-改善過(guò)程，常出現(xiàn)在血藥濃度高峰期(用藥1～2h)，用藥過(guò)量或DA受體超敏有關(guān)，減少?gòu)?fù)方左旋多巴單次劑量可減輕多動(dòng)現(xiàn)象，晚期病人需同時(shí)加用DA受體激動(dòng)劑;②雙相運(yùn)動(dòng)障礙(biphasie dyskinesia)：表現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙-改善-運(yùn)動(dòng)障礙過(guò)程，在劑峰和劑末均可出現(xiàn)，機(jī)制不清，治療困難;可試用DA受體激動(dòng)劑或增加左旋多巴劑量及服藥次數(shù);③肌張力障礙(dystonia)：常表現(xiàn)為足或小腿痛性肌痙攣，多發(fā)生于清晨服藥之前，可在睡前服用復(fù)方左旋多巴控程劑或長(zhǎng)效DA受體激動(dòng)劑，或在起床前服用彌散美多巴或標(biāo)準(zhǔn)片;發(fā)生于劑末或劑峰的肌張力障礙可對(duì)復(fù)方左旋多巴劑量做相應(yīng)增減，精神癥狀表現(xiàn)形式多種多樣，如抑郁、焦慮、錯(cuò)、幻覺(jué)、夢(mèng)境、欣快、躁動(dòng)、精神錯(cuò)亂等，對(duì)嚴(yán)重精神障礙可加用抗精神病藥物氯氮平等。
④DA受體激動(dòng)藥：指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體直接刺激的藥物。臨床應(yīng)用最多的是麥角堿類。年輕早期病人可以單獨(dú)應(yīng)用，國(guó)外長(zhǎng)期觀察結(jié)論：?jiǎn)我粦?yīng)用療效不如左旋多巴，最好與其聯(lián)合應(yīng)用。應(yīng)從小劑量開(kāi)始漸增劑量至獲得滿意療效而不出現(xiàn)副作用為止。不良反應(yīng)類似左旋多巴，癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率較高。此類常用藥有溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(硫丙麥角林)、利舒脲(麥角乙脲)、吡貝地爾(泰舒達(dá)緩釋片)、阿撲嗎啡(apomorphine)，一批新型DA受體激動(dòng)藥如卡麥角林(cabergoline)，羅匹尼羅(ropinirole)，普拉克索(pramipexol)已在國(guó)外應(yīng)用。①溴隱亭：能選擇性作用D2受體，有強(qiáng)激動(dòng)作用，對(duì)D1受體有弱拮抗堿作用，開(kāi)始0.625mg，晨服，每隔3～5天增加0.625mg，分次服6～8周內(nèi)達(dá)到治療效果;通常治療劑量7.5～15mg/d，最大不超過(guò)25mg/d;亦有報(bào)道該藥可用于老年少動(dòng)，震顫有效，對(duì)左旋多巴治療中出現(xiàn)多動(dòng)癥，開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象等有效，老年5～10mg/d為好，但注意心血管病，活動(dòng)性潰瘍，精神障礙禁用，大劑量(140mg/d)，長(zhǎng)期(10年以上)用藥者可導(dǎo)致胸膜-肺纖維化。②培高利特(硫丙麥角林)對(duì)D1、D2受體均有激動(dòng)作用，半衰期長(zhǎng)(平均30h)用量為溴隱亭的1/10，抗PD作用較溴隱亭長(zhǎng)，從小劑量(0.025mg/d)開(kāi)始，漸增量直至最低有效劑量，一般有效劑量0.375～1.5mg/d，最大不超過(guò)2.0mg/d。③利舒脲(麥角乙脲)，選擇性作用D2受體，多用于左旋多巴治療出現(xiàn)療效減退，癥狀波動(dòng)，開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象者，一般從0.1mg開(kāi)始，漸增，可達(dá)3～5mg/d。
⑤單胺氧化酶B抑制藥：司來(lái)吉蘭(丙炔苯丙胺)為選擇性單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑，與左旋多巴合用能增強(qiáng)左旋多巴的療效，并減少左旋多巴用量的1/4。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，PD神經(jīng)元損傷與星形膠質(zhì)細(xì)胞的改變有關(guān)，在星形細(xì)胞內(nèi)MPTP可轉(zhuǎn)為MPP+MAO-B介導(dǎo)形成，并損害神經(jīng)元MAO-B抑制劑，能抑制MAO-B，阻斷MPTP向MPP+轉(zhuǎn)化。同時(shí)MAO-B也有抗氧自由基作用，故此藥前景廣泛。國(guó)外報(bào)道其與維生素E合用(稱DATATOP方案)，能保護(hù)神經(jīng)應(yīng)用于早期輕病人，并能延緩疾病進(jìn)展，減輕癥狀，常用量：2.5～5mg，2次/d，宜在早、午口服(晚間服用易引起失眠)。副作用有口干、食欲不振、體位性低血壓等，有潰瘍病慎用。
⑥兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：托卡朋(亦稱tasmar答是美)和恩他卡朋(亦稱comtan柯丹)通過(guò)抑制L-Dopa在外周的代謝，使血漿L-Dopa濃度保持穩(wěn)定，并能增加左旋多巴進(jìn)腦量;托卡朋還能阻止腦內(nèi)DA降解，使腦內(nèi)DA含量增加，與左旋多巴合用可增強(qiáng)后者療效，單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效。有效劑量：100～200mg，3次/d服用。副作用有頭痛、多汗、口干、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛等。用藥期間須監(jiān)測(cè)肝功能。
(2)外科治療：立體定向手術(shù)治療PD始于20世紀(jì)40年代。于20世紀(jì)50～60年代曾廣泛推行。先后進(jìn)行過(guò)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、前回后部破壞術(shù)、腦立體定向技術(shù)電解破壞蒼白球內(nèi)側(cè)部及豆?fàn)铖幔?a href="/w/%E4%B8%98%E8%84%91" title="丘腦">丘腦腹外側(cè)核毀壞術(shù)。但先后遺留肢癱，震顫控制不持久，且雙側(cè)震顫危險(xiǎn)性大等后果。近年來(lái)隨著微電極引導(dǎo)定向技術(shù)的發(fā)展、利用微電極記錄和分析細(xì)胞放電特征。可以精確定位神經(jīng)元功能，以便消除震顫、肌強(qiáng)直，提高手術(shù)安全性。目前常用手術(shù)方法有蒼白球、丘腦毀損術(shù)及深部腦刺激術(shù)(DBS)，以達(dá)到降低基底節(jié)高抑制性輸出。特別是針對(duì)DBS選擇丘腦中間核(VIM)為最佳靶點(diǎn)，采用慢性刺激方法技術(shù)安全可靠，并發(fā)癥少，療效持久。適應(yīng)證為藥物治療失效，不能耐受或出現(xiàn)異動(dòng)癥者，年齡較輕、震顫伴有語(yǔ)言構(gòu)音障礙者，或藥物性運(yùn)動(dòng)障礙者。年輕震顫，強(qiáng)直為主單側(cè)者效果較好，術(shù)后仍需藥物治療。
2.細(xì)胞移植及基因治療 近年來(lái)先后出現(xiàn)自體腎上腺髓質(zhì)及異體胚胎中腦黑質(zhì)細(xì)胞移植到紋狀體的成功例子，可以糾正DA遞質(zhì)缺乏，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。但有50%病人癥狀改善，死亡及病殘率為15%，且存在供體來(lái)源有限，遠(yuǎn)期療效不肯定及免疫排斥等。移植基因過(guò)程的細(xì)胞或直接用載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)染方法，以及特異性的促多巴胺能神經(jīng)生長(zhǎng)因子是治療PD最有效的方法。目前已克隆出酪氨酸羥化酶基因(THCDNA)，其中已通過(guò)反轉(zhuǎn)錄病毒已將1、2兩型的THCDNA轉(zhuǎn)染至成纖維細(xì)胞或AtT-20細(xì)胞，并獲得有酪氨酸羥化酶活性的表達(dá)。但此方法處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，技術(shù)不成熟，不能應(yīng)用臨床。
3.擇優(yōu)方案 由于PD治療是終身性的，外科治療早期不易被病人及家屬接受，故藥物的選擇尤為重要，同時(shí)康復(fù)治療伴隨著藥物治療的始終，綜合近年來(lái)藥物治療進(jìn)展，在掌握每種藥物特點(diǎn)前提下，筆者認(rèn)為從以下3個(gè)面考慮：
(1)早期輕患，以預(yù)防病情進(jìn)展的干擾治療。MAO-B抑制藥+維生素E(DATATOP方案)：司來(lái)吉蘭(Selegiline)5mg，1次/d，口服+維生素E100mg，2～3次/d，口服。
(2)早期發(fā)病年輕者，無(wú)運(yùn)動(dòng)遲緩者首選方案。抗膽堿能藥或加金剛烷胺類：①苯海索2mg、3次/d口服，逐漸增至4mg、3次/d口服。②苯海索2mg、2～3次/d口服+金剛烷胺50mg、3次/d口服。
(3)病情進(jìn)展，上述方案無(wú)效可選用低劑量復(fù)合L-Dopa+DA受體激動(dòng)劑：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet)(卡比多巴10mg、左旋多巴100mg)1片3～4次/d口服+溴隱亭(Bromocriptine)1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。應(yīng)用3～4年，根據(jù)病情可向L-Dopa控釋劑+DA受體激動(dòng)劑過(guò)度以防止運(yùn)動(dòng)障礙副作用。例如：左旋多巴/卡比多巴(Sinemet) CR(卡比多巴與左旋多巴成1∶4比例)1片、2次/d口服或1.5片、2次/d口服;1片、3次/d、口服;上午、中午各1.5片，晚1片口服+溴隱亭1.25～2.5mg、2次/d口服，每隔5日增加2.5mg直至最佳療效的最小劑量。
隨著科學(xué)不斷發(fā)展，基因治療在實(shí)驗(yàn)中獲得成功將是最有前途的治療。
4.康復(fù)治療 康復(fù)治療作為輔助手段對(duì)改善癥狀也可起到一定作用，其方法包括以下10個(gè)面內(nèi)容。
(1)運(yùn)動(dòng)方法：ROM訓(xùn)練，肌力增強(qiáng)訓(xùn)練，耐力訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練、易化技術(shù)、關(guān)節(jié)松動(dòng)術(shù)，運(yùn)動(dòng)處方等。
(2)作業(yè)療法：①生物機(jī)械法;②神經(jīng)生理學(xué)方法。
(4)傳統(tǒng)療法：針灸、按摩、拳術(shù)、氣功等。
(5)語(yǔ)言療法。
(6)康復(fù)工程療法。
(7)文體療法。
(8)心理療法。
(9)康復(fù)護(hù)理。
(10)社會(huì)康復(fù)。
中樞神經(jīng)損傷的康復(fù)目標(biāo)是通過(guò)物理療法、作業(yè)療法為主的綜合措施，最大限度地促進(jìn)功能障礙恢復(fù)，防止廢用和誤用綜合征，減輕后遺癥，充分強(qiáng)化和發(fā)揮殘余功能。通過(guò)代償和使用輔助工具，以及生活環(huán)境的改造等，以爭(zhēng)取達(dá)到生活自理，回歸社會(huì)。PD病人的康復(fù)治療始終隨著疾病的發(fā)生、發(fā)展。由于每個(gè)病人的病情程度及預(yù)后影響因素不同，其預(yù)后存在很大的差異。
(二)預(yù)后
帕金森病是進(jìn)行性變性疾病，所有藥物治療均只能改進(jìn)患者生活和工作質(zhì)量，但不能阻止疾病發(fā)展，患者最終將喪失生活能力。從癥狀看，以震顫為主者，預(yù)后較好，而老年人以少動(dòng)為主，故其預(yù)后較差。其致殘率為：病程1～5年致殘25%，6～9年，10～14年。引起帕金森病死亡的主要原因?yàn)榧膊⊥砥谟捎谏賱?dòng)引起的并發(fā)癥，如褥瘡及敗血癥、心衰、肺部感染和泌尿系感染等，它們分別占帕金森病死因的50%、28%、14%和8%。因清晨副交感神經(jīng)興奮和左旋多巴作用減弱，帕金森病患者多死于清晨。
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