T細胞受體
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| T細胞受體復合體包括α、β亞基，CD3和ζ亞基 | |||||||||
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| 標志 | |||||||||
| Pfam（蛋白家族查詢站） | PF11628 | ||||||||
| InterPro（蛋白數(shù)據(jù)整合站） | IPR021663 | ||||||||
| OPM家族（膜蛋白方向） | 261 | ||||||||
| OPM蛋白（膜蛋白方向） | 2hac | ||||||||
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T細胞受體（T cell receptor, TCR）是T細胞表面的特異性受體[1]，負責識別由主要組織相容性復合體（MHC）所呈遞的抗原，與B細胞受體不同，并不能識別游離的抗原。通常情況下，T細胞受體與抗原間擁有較低的親和力，因而同一抗原可能被不同的T細胞受體所識別，某一受體也可能識別許多種抗原。
T細胞受體是異源二聚體，由兩個不同的亞基所構成。95%的T細胞的受體由α亞基和β亞基構成，另外5%的受體由γ亞基和δ亞基構成。這個比例會因為個體發(fā)育或是疾病而變化。
T細胞受體與MHC所呈遞的多肽的特異性結合會引發(fā)一系列生化反應，并通過眾多的輔助受體、酶和轉錄因子激活T細胞，促進其分裂與分化。
目錄 |
結構
T細胞受體是一個固定在細胞膜上的異源二聚體，多數(shù)由高度易變的α亞基和β亞基通過二硫鍵連結構成。這一類T細胞被稱為αβ T細胞。少數(shù)含有γ亞基和δ亞基被稱為γδ T細胞[2]。T細胞受體會與恒定的CD3分子一起構成T細胞受體復合體。
每一個亞基都含有兩個細胞外的結構域：可變區(qū)與恒定區(qū)。這些結構域屬于免疫球蛋白超家族，由反向平行的β折疊所構成。恒定區(qū)靠近細胞膜，連接著跨膜區(qū)和胞內(nèi)的末端，而可變區(qū)負責識別多肽/MHC復合體。每個亞基的可變區(qū)都包含三個高度易變的互補決定區(qū)（complementarity determining regions, CDR）。最重要的CDR3負責直接與MHC所呈遞的多肽結合。α亞基和β亞基的CDR1分別作用與多肽的N端和C端。CDR2被認為參與識別MHC。β亞基還有一個額外的CDR4，通常并不參與多肽/MHC復合體的識別，但與超抗原的作用有關。
多樣性
T細胞受體的抗原結合位極為多樣化，產(chǎn)生這種多樣性的機理與B細胞受體和抗體多樣性的機理極為類似，主要源于免疫球蛋白基因的V(D)J重組。編碼免疫球蛋白的基因位點由許多基因片段構成，包括可變段（V）、連接段（J）以及之間可能存在的多樣段（D）。α和γ亞基由VJ重組產(chǎn)生，β和δ亞基則由VDJ重組產(chǎn)生。不同基因片段之間的隨機重組以及重組過程中隨機插入的核苷酸極大地豐富了T細胞受體的多樣性。
對抗原的識別
每個T細胞都會在細胞表面表達大量單一種類的受體。在生理環(huán)境下，T細胞受體和與之對應的多肽/MHC復合體間有著很高的結合速率和分離速率。T細胞受體對于某一種或一些抗原有高度的特異性，但單一受體的親和力較低，大約在微摩爾的水平[3]。另外，目標細胞表面有大量的MHC復合體，但與某一T細胞對應的復合體數(shù)量極低。盡管如此，T細胞對特異抗原的識別以及反應相當靈敏和高效[4]。這種高效源于T細胞受體在識別過程中寡聚化，在細胞表面形成微簇，提高了T細胞對抗原的親合力[5]。因此，能與T細胞受體多價結合的分子（比如CD3抗體）可以像MHC復合體一樣高效地激活T細胞，雖然它們并不作用于受體的抗原結合區(qū)。通常被抗原激活過的T細胞的靈敏度高于未分化的T細胞。實驗表明，較之激活后的輔助型T細胞和記憶T細胞，未分化的T細胞的活性更依賴高濃度的抗原以及各種輔助刺激因子[6]。據(jù)此，原始T細胞在分化過程中會經(jīng)歷親合力成熟的過程，而T細胞受體的親和力并不改變。
T細胞受體復合體
T細胞受體復合體是一個跨膜的八聚體，由TCR二聚體和負責信號傳遞的CD3 δ/ε二聚體、CD3 γ/ε二聚體以及CD247 ζ/ζ或是ζ/η二聚體構成。各個二聚體通過電離的氨基酸殘基間的相互作用聯(lián)系在一起[7]。T細胞受體的胞內(nèi)末端很短，極有可能并不參與信號的傳遞。整個復合體可以高效地將受體接受到的信號傳遞到細胞內(nèi)。
協(xié)同受體
T細胞受體與特異抗原的結合需要協(xié)同受體同時結合到MHC分子上加以強化。總共有兩種不同的T細胞協(xié)同受體：
協(xié)同受體不僅提高了T細胞受體在功能上的特異性，而且延長了T細胞與抗原呈遞細胞的作用時間，還是細胞內(nèi)信號通路的一些分子（如Lck）的附著點。
T細胞激活
T細胞受體的主要功能是在識別特異抗原后激活T細胞。T細胞激活的過程屬于跨膜信號傳遞，由眾多的分子和生化反應共同完成。細胞內(nèi)信號傳遞最常見的方式是由激酶和磷酸酶所主導的蛋白磷酸化和去磷酸化。CD3和ζ亞基的胞內(nèi)區(qū)域有許多免疫受體酪氨酸激活基序（en:immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM）。在T細胞受體被激活后，這些序列中的酪氨酸被Src激酶家族磷酸化[8]，從而實現(xiàn)了信號的跨膜傳遞。
早期的胞內(nèi)信號傳遞由下列的激酶和磷酸酶共同完成：
- Lck：Src激酶家族，結合在CD4的胞內(nèi)末端，負責ITAM的磷酸化
- Fyn：Src激酶家族，與Lck類似，負責CD3和ζ亞基上ITAM的磷酸化
- CD45：胞內(nèi)末端是酪氨酸磷酸酶，負責Src激酶家族上抑制性酪氨酸的去磷酸化，從而激活Src激酶
- ZAP70：Syk激酶家族，通過SH2結構域結合在磷酸化的ITAM上，負責LAT的磷酸化
LAT是一種銜接蛋白，磷酸化的LAT可以結合C型磷脂酶并促進其活化。通過數(shù)條不同的信號通路，許多與細胞分裂分化的轉錄因子被激活，從而調(diào)控一系列相關基因的表達。[9]
參考文獻
- ↑ Thomas J. Kindt; Richard A. Goldsby; Barbara Anne Osborne; Janis Kuby. Kuby immunology. Macmillan. 2007: pp. 223– [28 November 2010]. ISBN 978-1-4292-0211-4.
- ↑ Janeway CA Jr, Travers P, Walport M, et al.. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. Glossary: Garland Science. 2001.
- ↑ Donermeyer DL, Weber KS, Kranz DM, Allen PM. The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy. J. Immunol.. November 2006, 177 (10): 6911–9. PMID 17082606.
- ↑ Edwards LJ, Evavold BD. T cell recognition of weak ligands: roles of signaling, receptor number, and affinity.. Immunol Res. 2011, 50 (1): 39–48. doi:10.1007/s12026-011-8204-3. PMID 21365321. PMC PMC3107861.
- ↑ Schamel WW, Alarcón B. Organization of the resting TCR in nanoscale oligomers. Immunol. Rev.. January 2013, 251 (1): 13–20. doi:10.1111/imr.12019. PMID 23278737.
- ↑ von Essen MR, Kongsbak M, Geisler C. [http//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3351025/ Mechanisms behind functional avidity maturation in T cells]. Clin. Dev. Immunol.. 2012, 2012: 163453. doi:10.1155/2012/163453. PMID 22611418. PMC 3351025.
- ↑ Call ME, Pyrdol J, Wiedmann M, Wucherpfennig KW.. The organizing principle in the formation of the T cell receptor-CD3 complex.. Cell. December 2002, 111 (7): 967–79. PMID 12507424.
- ↑ Abram CL, Lowell CA. The expanding role for ITAM-based signaling pathways in immune cells. Sci. STKE. March 2007, 2007 (377): re2. doi:10.1126/stke.3772007re2. PMID 17356173.
- ↑ Parham, Peter. The Immune System. New York: Garland Science. 2009: pp. 22–223. ISBN 978-0-8153-4146-8.
參見
參考來源
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