美洛西林鈉
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美洛西林鈉是一種高效苯咪唑青霉素類抗生素，從胃腸道吸收困難，常用其鈉鹽供腸道外給藥。本品抗菌作用類似于羧芐青霉素，但其作用范圍更廣，抗菌譜也較天然青霉素廣泛。美洛西林是一種經腸道外給藥的酰脲青霉素衍生物，大劑量時有殺菌作用。美洛西林的抗菌譜基本上與氨芐青霉素和羧芐青霉素的抗菌譜相同。
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基本信息
藥品名稱
美
洛西林鈉
英文名稱
Mezlocillin Baypen
化學名稱
要成份為美洛西林鈉，其化學名稱為(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]-庚烷-2-甲
酸鈉鹽。
藥品性狀
為白色或類白色的粉末或結晶或疏松塊狀物。
可溶特征
美洛西林鈉易溶于水、甲醇、二甲基甲酰烷，難溶于乙醇，極難溶于丙酮，幾乎不溶于異丙醇、乙醚、氯仿、醋酸乙酯等。
發展過程
美洛西林鈉(Mezloeillin Sodium)是1968年聯邦德國拜爾公司在研究氨節青霉素a一氨基酞化衍生物時發現的。1977年在聯邦德國首先上市，1981年國FDA正式批準該藥在美國上市，20世紀80年代以來先后在美國、日本、意大利、荷蘭、瑞士等國上市。本藥作為第三代半合成青霉素已在國外廣泛使用。
藥理毒理
為
半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強于羧芐西林、氨芐西林；對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強于羧芐西林和磺芐西林；對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優越。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌具有較好抗菌作用。
體外試驗表明其對細菌所產生的?-內酰胺酶不穩定。
與慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素聯合應用有顯著協同作用。
抗菌作用
抗菌譜
美洛西林鈉舒巴坦鈉，屬青霉類廣譜抗生素，主要對革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌及放線菌等高度敏感，如對葡萄球菌、鏈球菌及
雙球菌等高度敏感；對白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、梭狀牙胞桿菌、牛放線菌、念球鏈桿菌、單核細胞增多性李司忒菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、淋病奈瑟菌和腦膜炎雙球菌同樣敏感；且對耐藥金黃色葡萄球菌有效。
作用機制
美洛西林鈉舒巴坦鈉為美洛西林鈉和舒巴坦鈉按4∶1組成的復方制劑。美洛西林主要通過干擾細菌細胞壁黏肽的合成，使之不能交聯而造成細胞壁的缺損，既能使細菌在生長期中細胞壁合成被抑制，又能促使細胞壁的分解，從而導致細菌死亡。這一過程發生在細菌細胞的繁殖期。細菌細胞有細胞壁，而哺乳動物的細胞無細胞壁，所以它的殺菌作用主要是針對分裂期的細胞，對細胞內細菌、潛伏的細菌及無細胞壁的微生物無任何作用，因而對人體無毒性作用。
制備方法
先用氨芐西林合成美洛西林酸，然后使美洛西林酸在乙酸酯溶媒中與鈉成鹽劑作用，析出美洛西林鈉結晶，常規方法干燥得成品。
具體步驟：
（1）在堿性條件下，使氨芐西林與1－氯甲酰基－3-甲磺酰基咪唑烷酮反應制得美洛西林鈉溶液，控制溶液至酸性，折出美洛西林酸結晶；
（2）將美洛西林酸結晶溶解，加入乙酸酯溶媒，控制溶液至酸性，靜止分層，將酯層洗滌后進行脫水、脫色處理，然后與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結晶，常規方法干燥得成品。
藥代動力學
成人靜脈
注射1g、2g后15分鐘平均血藥濃度分別為53.4g/ml、152g/ml，1小時后分別為12.8g/ml、47.8g/ml，6小時后已無法測得血藥濃度，血消除半衰期(t1/2)分別為39分鐘、45分鐘，6小時后給藥量的42.5%、57.9%由尿中排泄。1小時內靜脈滴注2g，滴注結束時血藥濃度為86.5g/ml，1小時后為28.3g/ml，血消除半衰期(t1/2)為40分鐘。本品在膽汁中濃度極高，1小時內滴注2g，最高可達248～1070g/ml，6小時后仍保持63.5～300g/ml，膽汁排泄率為1.65%～7.0%。
到達腦脊液的滲透率為17%～25%，蛋白結合率為42%，尿排泄率為50%～55%，膽汁消除率變化較大，從0.05%～25%（與患者肝功能有關）。其生物半衰期約為1小時，肌注約為1.5小時，小于7天的新生兒約為4.3小時。
在新生兒靜滴100mg/kg后，血藥濃度的降低較緩慢，5小時后尚可檢出。在小兒腦膜炎病例中，腦脊液內藥物濃度最高可達23g/ml。小兒膿胸，在靜脈滴注100mg/kg后，胸水中最高濃度達到6.3g/ml，而且持續時間很長。
妊娠婦女靜脈滴注1～2g，1～2小時后27%～34%轉移至臍帶血中，羊水中藥物濃度約為10g/ml。
適應癥狀
用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統、泌尿系統、消化系統、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染。
用法用量
肌內注
射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內注射臨用前加滅菌注射用水溶解，靜脈注射通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液溶解后使用。
成人一日～6g（2-6支），嚴重感染者可增至8～12g（8-12支），最大可增至15g（15支）。
兒童，按體重一日～0.2g/kg[（1/10-2/10支）/kg]，嚴重感染者可增至0.3g/kg[（3/10支）/kg]；肌內注射一日～4次，靜脈滴注按需要每6～8小時一次，其劑量根據病情而定，嚴重者可每4～6小時靜脈注射一次。
不良反應
不良反應主要有：食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉、肌注局部疼痛和皮疹，且多在給藥過程中發生，大多程度較輕，不影響繼續用藥，重者停藥后上述癥狀迅速減輕或消失。少數病例可出現血清氨基轉移酶、堿性磷酸酶升高及嗜酸性粒細胞一過性增多。中性粒細胞減少、低鉀血癥等極為罕見。未見腎功能改變以及血液電解質紊亂等嚴重反應。主要影響為：
1.血液學影響：少數患者用藥后可引起白細胞總數減少、血小板減少、嗜酸粒細胞增多。 2.心血管系統的影響：少數患者靜脈給藥時偶可出現血栓性靜脈炎。
3.中樞神經系統的影響：有報道美洛西林對中樞神經系統的潛在毒性為驚厥和神經肌肉應激性過高。這些毒性反應在腎功能下降的老年患者中尤易出現。偶見用藥時導致癲癇發作的報道。
4.內分泌/代謝系統的影響：偶有使用美洛西林治療時出現低鉀血癥的報道，尤見于癌癥患者用藥中。
5.胃腸道的影響：使用美洛西林治療后，少數患者可出現食欲減退、腹瀉等消化道癥狀。
6.腎臟/泌尿生殖系統的影響：有報道在美洛西林治療中，患者偶見出現間質性腎炎。
7.肝臟的影響：有報道在美洛西林治療中，患者可發生肝功能異常。出現血清轉氨酶(天門冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶)升高。
8.皮膚的影響：有報道在美洛西林治療期間，少數患者可出現多種皮膚反應，如全身性皮疹、發熱、蕁麻疹、瘙癢等。
使用禁忌
對青霉素類抗生素過敏者禁用。
給藥說明
1.使用美洛西林前應注意詢問患者青霉素過敏史并注意患者有無其它過敏疾患。
2.使用美洛西林前必須作皮膚過敏試驗。可以用青霉素G皮試液作皮試，也可以用美洛西林注射液配制皮試液，皮內注射0.05-0.1mL，20分鐘后觀察結果，皮試陽性反應者不能使用。如發生過敏性休克反應，搶救原則和方法與處理青霉素G過敏反應相同。
3.用藥時需嚴格掌握靜脈注射時間，0.5g劑量的注射時間為15-20分鐘；早產兒和新生兒要延長輸注時間。腎功能不全病人給藥間隔時間應大于12小時。
4.5%的葡萄糖水溶液與美洛西林合用時，在20℃以下，24小時內超過10%的美洛西林會分解。美洛西林稀釋溶液在冰箱內保存不得超過24小時。
5.美洛西林與酸性溶液(pH4.5以下)、堿性溶液(pH8.0以上)有配伍禁忌。
6.美洛西林與丁胺卡那霉素、乙胺碘膚酮、氟哌酸、非格司亭、慶大霉素、柔紅霉素、卡那霉素、哌替啶、新霉素、乙基西梭霉素等藥有配伍禁忌。
7.藥物過量時的處理：
(1)由于無特效解毒藥，因此美洛西林鈉過量治療主要為對癥及支持治療。
(2)對發生嚴重過敏反應的患者應立即治療，治療措施包括腎上腺素腸道外給藥、給氧或氣管插管以及靜脈內使用皮質類固醇。
(3)血液透析有助于清除血液中藥物。
注意事項
1、用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。
2、美洛西林與青霉素類藥物有交叉過敏。交叉過敏反應：對一種青霉素類抗生素過敏者可能對其他青霉素類抗生素也過敏。也可對青霉胺或頭孢菌素類過敏。 對美洛西林過敏者禁用；對其它任何一種青霉素類藥物過敏者禁用。
3、慎用于以下情況
（1）凝血功能異常患者慎用。
（2）對頭孢菌素類藥或其它過敏原過敏患者慎用。
（3）嚴重肝、腎功能障礙者慎用。
4、使用美洛西林時，可使尿糖試驗(Clinitest法)出現假陽性；在美洛西林治療期間尿蛋白試驗結果可呈現陽性；少數患者用藥后可出現白細胞總數減少、血小板降低、嗜酸粒細胞增多；血鉀降低；血清轉氨酶(天門冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶)升高。
5、長期用藥時應常規檢測肝、腎功能及血象；長期大劑量用藥時應監測血鉀濃度。
6、對診斷的干擾：(1)用藥期間，以硫酸銅法進行尿糖測定時可出現假陽性，用葡萄糖酶法者則不受影響；(2)大劑量注射給藥可出現高鈉血癥；(3)可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶升高。
特殊人群
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品可透過胎盤進入胎兒血循環，并有少量隨乳汁分泌，哺乳期婦女應用本品雖尚無發生嚴重問題的報告，但孕婦及哺乳期婦女應用仍須權衡利弊，因其應用后可使嬰兒致敏和引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等。
老年患者用藥
老年患者腎功能減退，須調整劑量。
相互作用
1．氯霉素、紅霉素、四環素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可干擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。
2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎臟排泄，因此與本品合用時使其血藥濃度增高，排泄時間延長，毒性也可能增加。
3．本品與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞其氧化噻唑環。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。
4．本品靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現混濁。
5．避免與酸堿性較強的藥物配伍，pH4.5以下會有沉淀發生，pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。
6．可加強華法林的作用。
7．與氨基糖苷類抗生素合用有協同作用，但混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內給藥。
研究發展
美洛西林鈉是一種新型半合成青霉素。在以往的文獻中其合成過程中都要使用劇毒品光氣作為反應物。今以2-咪唑烷酮為起始原料，經甲磺酰化、酰化等四步反應，合成了酰脲類青霉素美洛西林鈉。在合成過程中用氯甲酸三氯甲酯替代光氣對其重要中間體l-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成工藝進行了改進，不僅避免了使用光氣，而且收率也從文獻值70％提高到75％。
參看
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