病理學(xué)/Alzheimer病
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Alzheimer病又稱初老期癡呆，是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性性疾病，起病多在50歲以后。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，本病的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。按照美國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，上海60歲以上人群發(fā)病率為3.46％。65歲以上人群為4.61％。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識(shí)模糊等。患者通常在發(fā)病后5～6年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭。
【病理變化】
肉眼觀，腦萎縮明顯，腦回窄、腦溝寬，病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著（圖16-32），腦切面可見(jiàn)代償性腦室擴(kuò)張。
圖16-32 初老期癡呆的腦
示腦明顯萎縮（A），與正常腦（B）的對(duì)比
鏡下，本病最主要的組織病變有：老年斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，顆粒空泡變性，Hirano小體等。
（1）老年斑：為細(xì)胞外結(jié)構(gòu)，直徑為20～150μm，最多見(jiàn)于內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA-1區(qū)，其次為額葉和頂葉皮質(zhì)。銀染色顯示，斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán)，剛果紅染色呈陽(yáng)性反應(yīng)，提示其中含淀粉樣蛋白，其中含該蛋白的前體β/A-4蛋白及免疫球蛋白成分。中心周圍有空暈環(huán)繞，外圍有不規(guī)則嗜銀顆粒或絲狀物質(zhì)。電鏡下可見(jiàn)該斑塊主要由多個(gè)異常擴(kuò)張變性之軸索突觸終末構(gòu)成（圖16-33）。
圖16-33 老年斑
左側(cè)為典型的老年斑。中心為嗜銀團(tuán)，圍以空暈，外圍為嗜銀性細(xì)顆粒及細(xì)絲，周圍見(jiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞。右側(cè)見(jiàn)一正在形成的老年斑
（2）神經(jīng)原纖維纏結(jié)：神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié)，在HE染色中往往較模糊，呈淡藍(lán)色，而銀染色最為清楚。電鏡下證實(shí)其為雙螺旋纏繞的細(xì)絲構(gòu)成，多見(jiàn)于較大的神經(jīng)元，尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)，額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見(jiàn)。此外，前腦底Meynert基底核及藍(lán)斑中也可見(jiàn)到。這一變化是神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志（圖16-34）。
圖16-34 神經(jīng)原纖維纏結(jié)
腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞神經(jīng)原纖維纏結(jié)增粗呈焰狀（Bielschowsky銀染色）
（3）顆粒空泡變性：表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)小空泡，內(nèi)含嗜銀顆粒，多見(jiàn)于海馬Sommer區(qū)的錐體細(xì)胞。
（4）Hirano小體：為神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突近端棒形嗜酸性包含體，生化分析證實(shí)大多為肌動(dòng)蛋白，多見(jiàn)于海馬錐體細(xì)胞。
上述變化均非特異性，可見(jiàn)于無(wú)特殊病變之老齡腦，僅當(dāng)其數(shù)目多并具特定的分布部位時(shí)才能作為Alzheimer病的診斷依據(jù)。
【病因和發(fā)病機(jī)制】
病因和發(fā)病機(jī)制不明。對(duì)于本病究竟是一獨(dú)立的疾病，還是一種加速的老化尚有不少爭(zhēng)議。本病的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)：①受教育程度：上海的人群調(diào)查資料以及隨后世界大多數(shù)地區(qū)的調(diào)查資料證實(shí)，本病的發(fā)病率與受教育程度有關(guān)。文盲及初小文化人群中發(fā)病率最高，受到高中以上教育人群中發(fā)病率較低。病理研究表明，大腦皮質(zhì)突觸的喪失先于神經(jīng)元的喪失，突觸喪失的程度和癡呆的相關(guān)性較老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)與癡呆的相關(guān)性更加明顯。人的不斷學(xué)習(xí)可促進(jìn)突觸的改建，防止突觸的丟失。②遺傳因素：對(duì)初老期癡呆病中具有家屬遺傳史的病人（遺傳性Alzheimer病僅為本病一個(gè)少見(jiàn)類型）的研究表明，其控制基因在第21對(duì)染色體上，具有多個(gè)位點(diǎn)，某些位點(diǎn)與先天愚型（Down癥）位點(diǎn)甚接近，因此后者的Alzheimer病的發(fā)病率較高。③神經(jīng)細(xì)胞的代謝改變：老年斑中的淀粉樣蛋白的前體β/A-4蛋白是正常神經(jīng)元膜上的一個(gè)跨膜蛋白，何以在本病中會(huì)發(fā)生不溶性沉淀的原因尚待探討。纏結(jié)的神經(jīng)原纖維中神經(jīng)微絲，τ蛋白等細(xì)胞骨架蛋白呈現(xiàn)過(guò)度的磷酸化。某些患者病腦中鋁的含量可高于正常。④繼發(fā)性的遞質(zhì)改變：其中最主要的改變是乙酰膽堿的減少。由于Meynert基底核神經(jīng)元的大量缺失致其投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域的乙酰膽堿能纖維減少。綜上所述，目前已發(fā)現(xiàn)了本病的形態(tài)、生化、遺傳等各方面的異常改變，但病因和發(fā)病機(jī)制尚有待闡明。
病理診斷
由于Alzheimer病的病理變化均為非特異性，故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目及部位，結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考Khachaturian執(zhí)筆的美國(guó)約定診斷標(biāo)準(zhǔn)（表16-4），并除外其它引起癡呆的原因，如血管源性癡呆以及其它變性疾病等，方可作出診斷。
表16-4 美國(guó)診斷Alzheimer病的標(biāo)準(zhǔn)
| 患者年齡 | 老年斑數(shù)（×200,/mm2） | 神經(jīng)原纖維纏結(jié)（×200,/mm2） |
| ＜50歲 | ＞2～5 | ＞2～5 |
| ≤60 | ＞8 | ＞2～5 |
| ≤75 | ＞10 | ＞2～5 |
| ＞75 | ＞15 | 有或無(wú) |
 變性疾病 | 慢性進(jìn)行性舞蹈病  |
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