多奈哌齊
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鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對(duì)癥治療藥 。AD是 一種以記憶減退為主要表現(xiàn)，伴有其他認(rèn)知功能損害的獲得性智能減退。近30年的研究表明 ：AD膽堿能神經(jīng)元的進(jìn)行性退變是記憶力減退、定向力喪失、行為和個(gè)性改變的原因，這種 膽堿能理論已被組織學(xué)研究證實(shí)。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶 (ChE)抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶 (AchE)引起的乙酰膽 酰 水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊可能還有其他機(jī)制，包括對(duì)肽的處置、 神經(jīng)遞質(zhì)受體或Ca2+通道的直接作用。
鹽酸多奈哌齊對(duì)AchE的選擇親和力比對(duì)丁酰膽堿酯酶(BchE)強(qiáng)1 250倍，它能明顯 抑制腦組織中的ChE，但對(duì)心臟(心肌)或小腸(平滑肌)無作用，可能對(duì)胸部組織(橫紋肌)有 作用；對(duì)中樞神經(jīng)毒性比他克林小。
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適應(yīng)癥
輕、中度阿爾茨海默型癡呆癥。
用法和用量
po 5mg，qd。服用1個(gè)月后可增至10mg，q d,晚上睡前服用。對(duì)腎功能及輕、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。
不良反應(yīng)
最常見的是腹瀉、惡心和失眠，通常是輕微和短暫 的，無需停藥，在1～2d內(nèi)可緩解。
藥物相互作用
鹽酸多奈哌齊96%與血漿蛋白相結(jié)合，但它并不取代與 血漿蛋白 高度結(jié)合的其他藥物如呋噻米、地高辛或華法林，而這些藥物也不取代它與人體蛋白的 結(jié)合。研究顯示，鹽酸多奈哌齊不影響茶堿、西米替丁、華法林或地高辛的清 除；與擬膽堿藥和其他抑制劑有協(xié)同作用，而與抗膽堿藥有拮抗作用。
注意事項(xiàng)
① 對(duì)鹽酸多奈哌齊或哌啶衍生物高度敏感的患者禁用；② 對(duì)心臟疾患、哮喘或阻塞性肺部疾患者有影響，也能增加患消化道潰瘍的危險(xiǎn)性；③ 擬膽堿作用可能引起尿潴留及驚厥(可能與原發(fā)病有關(guān))，用藥時(shí)應(yīng) 注意觀察；④ 與琥珀膽堿類肌松劑、抗膽堿能藥有拮抗作用，故不能并用。
臨床評(píng)價(jià)
鹽酸多奈哌齊是唯一一種同時(shí)被美國FDA和英國MCA批準(zhǔn)上市 的用于 輕、中度AD對(duì)癥治療的新藥。它分別在日本、美國和英國進(jìn)行了Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ期臨 床研究，目前，已在40多個(gè)國家和地區(qū)上市。本品在美國對(duì)AD患者 進(jìn)行了3個(gè)大型的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，分別用AD評(píng)分量表的認(rèn)知次 級(jí)量表(ADAS-cog)，統(tǒng)一的日常活動(dòng)評(píng)價(jià)(ADL)，簡易知能狀態(tài)檢查(MMSE)，衡量法的臨 床癡呆，評(píng)分總和(CDRSB)及病情變化與醫(yī)護(hù)投入的臨床面詢印象(CIBIC-plus)等方法進(jìn)行 療效 判斷。其中試驗(yàn)I共141例，分，3，5mg 三個(gè)劑量組，qd，療程14周。結(jié)果表明，鹽酸多奈 哌齊5mg組療效最好，1和3mg組認(rèn)知功能有進(jìn)步。試驗(yàn)Ⅱ共468例，分和10mg組 ，qd，療程15周。結(jié)果表明，5和10mg組均能改善認(rèn)知功能，且10mg比5mg并無益處，停藥后 3周 療效降低。試驗(yàn)Ⅲ共450例，分和10mg組(開始7d用5mg)qd，療程30周。結(jié)果表明，5和10mg 均能改善認(rèn)知功能，且10mg比5mg并無益處，停藥6周療效降低。
北京醫(yī)院和301醫(yī)院等對(duì) 83例AD患者用單盲、安慰劑對(duì)照法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。po 5mg，qd，共12周，服藥4周后， 患者M(jìn)MSE即有明顯改善，并一直持續(xù)到服藥末。同時(shí)，CDRSB和ADL評(píng)分也有明顯改 善；患者的精神癥狀、生活和社交能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ，并一直持續(xù)到服藥末。另外本品耐受良好，很少因惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)而停藥，無1例 發(fā)生肝功異常。
藥代動(dòng)力學(xué)
藥動(dòng)學(xué) 吸收 ：口服本藥后3-4小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，血漿濃度和藥時(shí)曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時(shí)，所以，多次每日單劑量給藥將緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)。治療開始后3周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應(yīng)的藥效學(xué)活性在一日中變化很小。飲食對(duì)鹽酸多奈哌齊的吸收無影響。
分布 ：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結(jié)合。有活性的代謝產(chǎn)物6-O-desmethyl donepezil的血漿蛋白結(jié)合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性質(zhì)量平衡研究中，給予單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊240小時(shí)后，仍有28%的標(biāo)記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物在體內(nèi)存在10天以上。
代謝/排泄 ：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄，或由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，其中某些尚未確定。服用單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊5 mg后，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原型（30%），6-O-desmethyl donepezil（11%，唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物），denepezil-cis-N-oxide(9%)，5-O-desmethyl donepezil(7%)和5-O-desmethyl donepezi的葡萄糖醛酸結(jié)合物(3%)。約見57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒有轉(zhuǎn)化的多奈哌齊)，14.5%從糞便中回收，提示生物轉(zhuǎn)化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無證據(jù)表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝產(chǎn)物有肝腸循環(huán)。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時(shí)下降。性別、種族和吸煙史對(duì)血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無顯著差異。多奈哌齊的藥代動(dòng)力學(xué)還沒有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進(jìn)行過正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與年輕的健康志愿者的數(shù)值相近。
規(guī)格包裝
片劑∶5mg，30片/瓶。
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