阿諾新
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阿諾新
商品名:阿諾新
英文名:Aromasin
藥物分類: 芳香化酶抑制劑
依西美坦的化學(xué)名為1, 4-二烯－3,17－二酮－6-甲基雄烷，分子式 ：C20H24O2，分子量 ： 296.41。
性狀：本品為白色糖衣片，除去糖衣后顯白色。
藥理作用
依西美坦是一種不可逆的甾體芳香化酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與天然雄烯二酮底物相似。在絕經(jīng)后婦女，雌激素主要通過外周組織中雄激素經(jīng)芳香化酶作用轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生。通過抑制芳香化酶來剝奪雌激素是治療絕經(jīng)后婦女激素依賴型乳腺癌的一種有效和可選擇的方法。在絕經(jīng)后婦女，依西美坦從劑量5 mg開始就顯著地降低血清雌激素水平，至劑量10-25 mg時達(dá)到最大抑制（>90%）。絕經(jīng)后的乳腺癌病人用每日 mg劑量治療，其全身的芳香化酶作用可降低98%。
依西美坦沒有任何孕激素或雌激素活性，高劑量時觀察到有輕微的雄性激素活性，可能是因?yàn)槠?7-羥衍生物的緣故。在每日服藥的多劑量給藥試驗(yàn)中，依西美坦對皮質(zhì)醇或醛固酮的腎上腺生物合成沒有可檢測到的影響（ACTH刺激前后進(jìn)行的測試），這表明相對于甾體類合成過程中的其它酶其具有選擇性作用。
因此，不需要糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素的替代療法。甚至在低劑量時，也觀察到了血清LH和FSH水平的非劑量依賴性的輕微升高 ：但這一作用根據(jù)藥物的藥理學(xué)分類是可預(yù)計(jì)到的，推測是垂體水平反饋作用的結(jié)果，因?yàn)榇萍に厮较陆荡碳ご贵w分泌促性腺激素。
藥代動力學(xué)
吸收 ：雖然動物的數(shù)據(jù)提示口服生物利用度因首過效應(yīng)而不完全，但是依西美坦口服以后快速而廣泛地吸收。餐后單次給予25 mg劑量，血漿平均峰濃度可在給藥后2小時之內(nèi)達(dá)到18 ng/mL。食物有利于提高吸收，血漿水平比空腹情況下提高40%。
分布 ：達(dá)峰以后，依西美坦的血漿水平以多指數(shù)方式衰減，終末相半衰期約為24小時。依西美坦廣泛分布于各組織，分布容積很大。依西美坦的血漿蛋白結(jié)合率約為90%，結(jié)合部分與總濃度無關(guān)。藥物及其代謝物分布進(jìn)入血細(xì)胞可忽略不計(jì)。
代謝和排泄 ：在健康志愿者，口服劑量達(dá)50 mg時，沒有觀察到與劑量相關(guān)的藥代動力學(xué)的明顯差異。在每日 mg多次服用后，原形藥物的血漿濃度與其單次給藥后的血漿濃度相同。單次口服放射標(biāo)記的依西美坦以后，藥物相關(guān)物質(zhì)在一星期內(nèi)基本完全消除，尿和糞便中排出量大約相等。尿中排泄的原形藥物量不到給藥量的1%。
依西美坦的清除率很高，主要是代謝清除。生物轉(zhuǎn)化由CYP 3A4同功酶催化6位亞甲基氧化和/或由醛酮還原酶催化17位酮基還原。隨后，進(jìn)一步形成許多代謝產(chǎn)物，每一種代謝產(chǎn)物的量均與劑量的一部分相當(dāng)。與母藥相比，代謝物抑制芳香化酶的活性較低，或無活性。
特別人群
年齡 ：沒有觀察到依西美坦的體循環(huán)濃度與受試者年齡之間存在相關(guān)性。
腎功能不全 ：在嚴(yán)重腎功能不全患者（CLCR≤ (smaller than or equal to) 30 mL/min）進(jìn)行了依西美坦的藥代動力學(xué)研究。在這些受試者中，單劑量給藥后的體循環(huán)中藥物濃度大約是健康志愿者的2倍。這一差別雖然顯著但未必要求作劑量調(diào)整，因?yàn)槿祟惣词故褂脛┝扛哂谕扑]量8倍的依西美坦時仍能很好耐受。
肝功能不全 ：在中度和嚴(yán)重肝功能不全患者進(jìn)行了依西美坦的藥代動力學(xué)研究，其體循環(huán)中的藥物濃度是健康志愿者的2-3倍。但正如腎功能不全者，這樣的差別對治療的影響可能很小。
毒理研究
急性毒性 ：依西美坦口服的急性毒性很低 ：小鼠LD50約為3000 mg/kg，大鼠則大于5000 mg/kg。而劑量增加至1000 mg/kg時，狗仍能很好耐受。
慢性毒性 ：在大鼠和狗的多劑量給藥毒性研究中，給藥期1年的無毒性作用劑量為大鼠50 mg/kg/天和狗30 mg/kg/天。主要作用靶器官是大鼠和狗的肝臟以及大鼠的腎臟，狗僅在最高劑量（750 mg/kg/天）時有中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激的體征。在不同物種和雌雄兩性的動物試驗(yàn)中，依西美坦均對生殖器官及其附件產(chǎn)生與其藥理活性有關(guān)的影響。
致突變性 ：依西美坦在細(xì)菌（Ames試驗(yàn)）、V79中國倉鼠細(xì)胞、大鼠肝細(xì)胞或小鼠微核試驗(yàn)中無基因毒性。雖然體外測試中，淋巴細(xì)胞中依西美坦有致畸變，但它在兩項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)中無致畸變。
生殖毒性 ：在大鼠，依西美坦劑量大于4 mg/kg/天時引起胎盤肥大、難產(chǎn)和妊娠延長，這些劑量還引起胚胎吸收增加、成活胎仔數(shù)減少、胎仔重量減輕和骨化延遲。懷孕大鼠在胚胎器官發(fā)育期間服用依西美坦50 mg/kg/天引起胚胎吸收增加。大鼠劑量增加至810 mg/kg/天也無致畸性。兔在胚胎器官發(fā)育期間給予依西美坦270 mg/kg/天會引起流產(chǎn)、胚胎吸收增加和胎仔體重減輕。依西美坦對兔無致畸性。
致癌性 ：鑒于治療適應(yīng)癥，對依西美坦未作致癌性研究。
適應(yīng)癥
用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
用法用量
口服，采用依西美坦的治療應(yīng)堅(jiān)持直至腫瘤進(jìn)展。對肝腎功能不全患者無需劑量調(diào)整。
在依西美坦的臨床研究中，不良事件通常為輕度至中度。在服用25 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的所有患者中，因不良事件而退出試驗(yàn)的比率為2.8%。報道發(fā)生率>10%的不良事件中，最常見的是面部潮紅和惡心。其它常見的不良事件是疲勞、出汗增加和頭暈。報道較少見的不良事件中，發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 2%的有頭痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發(fā)、全身或下肢水腫、便秘和消化不良。
在接受依西美坦治療的患者中，約20%的患者觀察到淋巴細(xì)胞偶爾減少，特別是先前已存在淋巴細(xì)胞減少癥的患者。然而，在用藥期間, 這些病人的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也沒有觀察到病毒感染的相關(guān)性增加。罕見有血小板減少和白細(xì)胞減少。
偶爾還有肝酶和堿性磷酸酶的升高。在主要的對照臨床試驗(yàn)中，這些酶的升高主要發(fā)生在有肝轉(zhuǎn)移、骨骼轉(zhuǎn)移或者有其它肝功能受損患者，這些變化可能與依西美坦有關(guān)，也可能無關(guān)。
對藥物或任何輔料成份過敏者、絕經(jīng)前婦女、懷孕或哺乳婦女。
注意事項(xiàng)
處于絕經(jīng)前內(nèi)分泌狀態(tài)的婦女不可使用，所以，臨床使用前應(yīng)通過評估LH、FSH和雌二醇水平來確認(rèn)婦女處于絕經(jīng)后狀態(tài)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
沒有臨床資料顯示孕婦可使用依西美坦。動物試驗(yàn)顯示依西美坦有生殖毒性，因此孕婦禁用。尚未知人類乳汁中是否有依西美坦分泌，哺乳期婦女禁用。
兒童用藥:不推薦兒童使用。
尚未進(jìn)行明確的藥物相互作用的研究。體外研究表明，本藥物通過細(xì)胞色素P450（CYP）的3A4和醛酮還原酶而代謝，其不抑制任何主要的CYP同功酶。在一項(xiàng)臨床藥代動力學(xué)研究中，用酮康唑選擇性抑制CYP 3A4對依西美坦的藥代動力學(xué)的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在依西美坦代謝過程中，經(jīng)CYP 3A4催化的代謝途徑似是次要的。然而，不能排除已知的CYP 3A4誘導(dǎo)劑降低依西美坦血漿水平的可能性。
依西美坦與經(jīng)CYP 3A4 代謝和治療窗窄的藥物合用時應(yīng)慎重。尚無依西美坦與其它抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用的臨床經(jīng)驗(yàn)。
依西美坦不可與含雌激素的藥物合用，因后者抵消前者的藥理作用。
在依西美坦的臨床試驗(yàn)中，健康女性志愿者單次給藥量曾高達(dá)800 mg和絕經(jīng)后的晚期乳腺癌婦女達(dá)每日 mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知能引起威脅生命癥狀的依西美坦單次劑量是多少。在大鼠和狗的試驗(yàn)中，當(dāng)單次口服劑量分別相當(dāng)于人用推薦劑量的2000和4000倍時（根據(jù)mg/m2），可觀察到動物死亡。沒有針對藥物過量的專用解藥，治療應(yīng)是對癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對患者密切的生命體征監(jiān)視和臨床觀察。
劑型 /包裝
糖衣片 25 mg x 30 片
貯藏/有效期
30°C以下保存。有效期3年。
制造商:法瑪西亞普強(qiáng)
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