藥理學/噻嗪類利尿藥

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噻嗪類（thiazides）利尿藥有共同的基本結構，是由雜環苯并噻二嗪與一個磺酰胺基（-SO₂NH₂）組成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基團而得。

化學結構上的微小改變就能改善藥物的吸收，增強利尿強度，同時減輕對碳酸酐酶的抑制等，按等效劑量比，本類藥物中各個利尿藥的效價強度可相差達千倍，從弱到強的順序依次為：氯噻嗪（chlorothiazide）<氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）<氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）<芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）<環戊噻嗪（cyclopenthiazide）。但噻嗪類藥物的效能相同，所以有效劑量的大小在各藥的實際應用中并無重要意義。氯酞酮（chlortalidon）無噻嗪環結構，但其藥理作用相似，故在此一并介紹。

表27-2 噻嗪類利尿藥及氯酞酮的化學結構

噻嗪類利尿藥及氯酞酮的化學結構

【藥理作用】

1．利尿作用噻嗪類藥物作用于髓袢升枝粗段皮質部（遠曲小管開始部位）抑制NaCl的再吸收，此段排Na+量達原尿Na+的10%～15%，尿中除含較多的Cl-及Na+外，還含K+。長期服用可致低血鉀、低血鎂。本類藥物具有碘酰胺基的結構，對碳酸酐酶有輕度抑制作用，所以也略增加HCO₃^-的排泄。

2．抗尿崩癥作用噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量，主要用于腎性尿崩癥及加壓素無效的垂體性尿崩癥。其機制與噻嗪類對磷酸二酯酶的抑制作用有關，因此增加遠曲小管及集合管細胞內cAMP的含量，后者能提高遠曲小管對水的通透性。同時因增加NaCl的排出、造成負鹽平衡，導致血漿滲透壓的降低，減輕口渴感和減少飲水量，也使胞外容量減少和導致尿量減少。

3．降壓作用它們是重要的抗高血壓藥物，詳見抗高血壓藥章。

【體內過程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有30%～35%外，其他噻嗪類藥因脂溶性高，吸收率都在80%以上。它們在體內不被代謝，主要通過腎小球濾過及近曲小管分泌而排泄，少量由膽汁排泄。其中氫氯噻嗪的生物利用度約為70%，有較大的Vd,t1/2為8～10小時。本類藥物可通過胎盤進入乳汁。

【不良反應】

1．電解質紊亂如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。

2．潴留現象如高尿酸血癥、高鈣血癥，主要是藥物減少細胞外液容量，增加近曲小管對尿酸的再吸收所致，痛風者慎用。

3．代謝性變化與劑量有關，可致高血糖、高脂血癥。致腎素、醛固酮的過度分泌。對血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-cho）量增加，同時伴有高密度脂蛋白（HDL）的減少，有報道同時應用β受體阻斷藥可防止利尿藥引起的LDL-cho的升高。還可降低糖耐量，使血糖升高，可能是抑制了胰島素的分泌或抑制肝PDE，因此使cAMP中介的糖原分解作用加強，糖尿病者慎用。