臨床生物化學/茶堿

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臨床生物化學

治療藥物監測
- 需測定藥物濃度進行監測的主要藥物

茶堿通常制成氨茶堿等水溶性較高的鹽類供藥用，但在體內均解離出茶堿發揮作用，故不論何種制劑，TDM檢測對象均為茶堿。下面以氨茶堿為代表討論。

茶堿可抑制細胞內磷酸二酯酶，使β腎上腺素受體激動產生的胞內信使物質cAMP分解代謝受阻而堆積，出現類似β腎上腺素受體激動樣作用。臨床上主要用于預防和治療支氣管哮喘，治療早產兒呼吸暫停等。此時，其他β腎上腺素受體激動樣作用便成為不良反應，嚴重者可出現躁動、抽搐等中樞神經興奮癥狀，以及多種心律失常及嚴重嘔吐等毒性反應。茶堿的治療作用、毒性反應與血藥濃度關系密切。

茶堿的治療血清濃度參考范圍為兒童及成人10-20μg/ml，新生兒5-10μg/ml；最小中毒濃度參考值為成人20μg/ml，新生兒15μg/ml。其安全范圍甚狹窄。

（二）藥動學

氨茶堿口服后，茶堿可迅速而完全經胃腸道吸收，約2.5h達峰濃度。成人生物利用度接近100％。茶堿血漿蛋白結合率約56％，可迅速在體內達分布平衡，但部分個體呈二室分布模型。成人表觀分布容積約0.5L/kg，新生兒及早產兒增大。茶堿約90％由肝臟代謝，僅8％左右以原型從腎臟排泄。消除半壽期成人均值約6h（3-13h），兒童較短，約3.5-6h，新生兒卻長達15~37h。但在15％左右病人，茶堿在治療血藥濃度范圍上限可發生轉化為零級消除動力學。

（三）其他影響血藥濃度因素

吸煙、高蛋白低糖飲食、同時使用苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導劑，可促進茶堿消除。充血性心衰、肺心病、肝硬化，以及合并使用異煙肼、紅霉素、西米替丁等肝藥酶抑制劑，可使茶堿消除減慢，血藥濃度升高。

（四）檢測技術

茶堿TDM通常用血清為標本。唾液與血清茶堿濃度有極佳的相關性（r＝0.99），唾液濃度約為血清濃度的50％，接近于游離血藥濃度，需要時也可選用。取樣多在達穩態后（通常5天以上）給藥前進行，測定穩態谷濃度。

茶堿目前常用免疫化學法、HPLC及紫外光度法檢測。其中免疫法多為均相酶放大免疫法（EMIT），熒光偏振免疫法（FPIA），亦有放射免疫法試劑盒，均可實現自動化檢測。與苯妥英一樣，也有以同樣原理制成的試條供茶堿TDM。

茶堿的HPLC檢測各種實驗室具體方法不盡相同，但大多采用反相HPLC，以β-羥乙基茶堿或8-氯茶堿為內標，紫外檢測器λ＝275nm（茶堿最大吸收波長）檢測。為排除標本中可能存在的與茶堿有相近光吸收峰的某些半合成青霉素、頭孢菌素的干擾，樣本應以適當方法提取。此外，為保證能分離可能存在的因食入或茶堿代謝生成的其他甲基黃嘌呤衍生物，如咖啡因、可可堿、二甲基黃嘌呤等，在建立方法時即應適當調整流動相，并進行必要的干擾實驗證實。

紫外光度法較成熟的是雙波長法。其原理為酸化標本并以有機溶劑提取，再反提至0.1mol/LNaOH溶液中，以氯化銨調節至pH10左右。分別在275nm及300nm測A₂₇₅和A₃₀₀，以A₂₇₅-A₃₀₀差值作為茶堿的吸光度。該法分別酸化標本提取及反提回堿液中，可排除不少藥物及其他雜質的干擾。將比色液pH調至10，茶堿吸收峰不變，但可使有相近吸收峰的巴比妥類峰轉移而得以排除，并以A₃₀₀作為樣本底吸光度值。經過上述改進，本法靈敏度、特異性都有較大提高，在2-80μg/ml范圍內存在極好的線性關系，回收率95％-102％，重復性良好（CV在4％-7％），并與免疫法、HPLC有很好相關性。本法的主要不足之處是不能排除HPLC法中提及的其它甲基黃嘌呤衍生物干擾。但由于本法不需特殊儀器，且能基本滿足臨床TDM的要求，仍不失為可供選用的一種方法。

此外，在HPLC和紫外光度法中，若以氨茶堿配制標準液時，應注意是每2分子茶堿與1分子乙二胺成鹽，故需將氨茶堿重量乘以0.79，正確換算成茶堿重量。

在茶堿TDM中，當發現血藥濃度明顯高于測算值時，應警惕轉換為零級消除動力學，即呈非線性動力學消除的可能。