假基因
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假基因(pseudogene)具有與功能基因相似的序列，但由于有許多突變以致失去了原有的功能，所以假基因是沒有功能的基因，常用ψ表示。
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研究進展
假基因的發(fā)現(xiàn)是在真核生物的研究中應用和技術而取得的成果。第一個假基因是1977年在研究非洲爪蟾核糖體5SRNA的基因時發(fā)現(xiàn)的。以后又發(fā)現(xiàn)編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因也有相應的假基因，如小鼠、兔和人的或β珠蛋白的假基因等。大部分假基因在染色體上都位于正常基因的附近，但也有位置在不同的染色體上的。假基因和正常基因的結(jié)構(gòu)上的差異包括在不同部位上的程度不等的缺失或插入、在內(nèi)含子和外顯子鄰接區(qū)中的順序變化、在5＇端啟動區(qū)域的缺陷等。這些變化往往使假基因不能轉(zhuǎn)錄并形成正常的(mRNA)從而不能表達。
有一類假基因除了一般的特征之外，還有一些其他的特征暗示著它們的形成與mRNA有關：
①在假基因中完全缺少在相應的正常基因中存在的內(nèi)含子順序；
②在假基因的3＇末端有一段連貫的脫氧腺嘌呤核苷酸；
③有些假基因與相應的正常基因在順序組成上的相似性只限于相應的mRNA的3＇末端之前的部分
所有這些特征都酷似具有內(nèi)含子的正常基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)加工后形成的mRNA。據(jù)此推測這種假基因的DNA順序可能不是來自正常基因的直接復制品，而是以mRNA為中介的正常基因的間接復制品，所以又稱為加工基因。例如編碼人的免疫球蛋白的輕鏈、β微管蛋白、小鼠的珠蛋白以及大鼠的微管蛋白基因的假基因都是加工基因。加工基因可能是在真核生物細胞中的mRNA先經(jīng)反向轉(zhuǎn)錄形成DNA，再整合到染色體上而形成的。已知致癌的RNA病毒具備這種機制，然而加工基因形成的真正機制仍然是一個正在研究中的課題。
產(chǎn)生方式
復制（duplication）
即復制后基因發(fā)生序列變化而失去功能，這樣產(chǎn)生的假基因帶有內(nèi)含子，稱為non-processed或duplicatedpseudogenes
返座（retrotransposition）
即mRNA轉(zhuǎn)錄本經(jīng)過反轉(zhuǎn)錄為cDNA,再插入基因組，由于插入位點不合適或序列發(fā)生變化而導致失去功能。這種類型的假基因不含內(nèi)含子，被稱為processedpseudogenes，或retropseudogene。
人類假基因
假基因是基因組上與編碼基因序列非常相似的非功能性基因組DNA拷貝,一般情況都不被轉(zhuǎn)錄，且沒有明確生理意義。假基因根據(jù)其來源可分為復制假基因和已加工假基因。迄今為止,明確鑒定的人類假基因多為已加工假基因，有8000個。在Swiss-Prot/TrEMBL收錄的編碼蛋白質(zhì)的將近25500個基因序列中，約10%在基因組中有一個或多個近全長已加工假基因。其余的功能基因都沒有已加工假基因。核糖體蛋白基因具有最多數(shù)量的已加工假基因,約有1700個(占已加工假基因數(shù)的22%)，少數(shù)基因，
如cyclophilinA、肌動蛋白(actin)、角蛋白(keratin)、GAPDH、細胞色素C(cytochromec)和nucleophosmin等則有很多份已加工假基因。總體上講，假基因在人類染色體上的分布與染色體長度成比例,但已加工假基因在GC含量為41%~46%的染色體區(qū)域密度最高。已加工假基因的拷貝數(shù)和功能基因在生殖器官中的表達高度一致，說明許多假基因發(fā)生在胚胎階段，另外也和基因中GC含量和基因大小密切相關。假基因的準確鑒定對基因組進化、分子醫(yī)學研究和醫(yī)學應用具有重要意義。
人α-珠蛋白基因座的一個假基因ψαl，同三個有功能的α-珠蛋白基因在DNA序列上是相似的，只是假基因中含很多突變，如起始密碼子ATG變成GTG；5’端的兩個內(nèi)含子也有突變，可能是破壞了RNA剪接；在編碼區(qū)內(nèi)也有許多點突變和缺失。DNA序列比較表明，ψαl，假基因同有功能的α2基因的序列相似性達73％。ψαl假基因被認為是由。—珠蛋白基因復制產(chǎn)生的。開始時，這個復制生成的基因是有功能的，后來在進化的某個時期產(chǎn)生了一個失活突變。由于該基因是復制生成的，所以盡管失去了功能，但是不致影響到生物體的存活。隨后在假基因中又積累了更多的突變，從而形成了現(xiàn)今的假基因的序列。人的δ—珠蛋白基因編碼兩種β類珠蛋白中的一種，但其mRNA水平很低，編碼生成的蛋白質(zhì)也不是必不可少的，因為成年人還同時表達產(chǎn)生另一種β類珠蛋白，所以δ—珠蛋白基因被認為是介于功能基因同無功能假基因之間的一種中間物。
作用
Hirotsune博士指出：“這些發(fā)現(xiàn)將有助于未來人類疾病的治療。當老鼠的假基因功能被阻斷，疾病就產(chǎn)生了，因此，理論上來說，假基因的功能異常也可能是導致人類疾病產(chǎn)生的因子。”其實這項發(fā)現(xiàn)是隨機發(fā)生的，因為當時研究人員是為了另一項完全不同的實驗制作轉(zhuǎn)殖鼠，他們將DNA注入受精卵，使得DNA隨機嵌入老鼠的基因組。Wynshaw-Boris博士表示：“我們期望轉(zhuǎn)殖鼠會因為注入基因的影響而表現(xiàn)出直接的反應，如此一來，我們便可以從中學習到這項基因的功能。然而，由于注入的基因是隨機嵌入老鼠原有基因組中的，因此會偶然中斷老鼠其他基因的功能，老鼠便出現(xiàn)預想不到的特征；我們就發(fā)現(xiàn)一組老鼠出現(xiàn)不尋常且嚴重的病征。”那組老鼠幾乎都死亡，存活下來者出現(xiàn)嚴重腎臟及骨骼疾病，并且會將這些缺陷傳給下一代，因此研究人員決定進一步研究這項意想不到的發(fā)現(xiàn)。Wynshaw-Boris博士研究發(fā)現(xiàn)基因嵌入位點有三個基因，進一步的研究排除了兩項基因，因而認定這第三項基因---假基因makorin1-p1為老鼠產(chǎn)生異常的主要禍首。Hirotsune表示：“由于假基因是沒有能力產(chǎn)生蛋白的，因此我們很想知道這假基因是如何使老鼠產(chǎn)生疾病的？”研究人員發(fā)現(xiàn)，假基因makorin1-p1為一碎片基因，它類似于一完整的蛋白基因稱為makorin1，此makorin1位于另一染色體上。 正常老鼠腎臟中有大量表現(xiàn)的makorin1蛋白，而當假基因makorin1-p1失去功能時，makorin1蛋白的表現(xiàn)也相對減弱且呈現(xiàn)異常，進一步的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，makorin1-p1在調(diào)節(jié)makorin1的穩(wěn)定度上扮演非常重要的角色。
返座假基因
編碼潛能
到目前為止，少數(shù)無致命突變而可能存在編碼能力的返座假基因已作功能研究，如人metallothioneinⅡ假基因，鼠L32核糖體蛋白的一個假基因rpL32-4A等等。人metallothioneinⅡ假基因5’端上游缺乏RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄所需的各種元件，且在Hela細胞及鼠L細胞中未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄活性。鼠L32核糖體蛋白的一個假基因rpL32-4A的5’端上游-30bp位置上有“ATA” 盒（RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄所需元件之一），雖然其轉(zhuǎn)錄活性未經(jīng)直接檢測，但對其序列的甲基化程度研究顯示，它可能不被轉(zhuǎn)錄。所以，返座假基因可能在其插入基因組時就失活了，即它們不能被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而形成有活性的mRNA。考慮到返座假基因是隨機插入到哺乳動物基因組中，能準確插入到一個RNA聚合酶Ⅱ啟動子下游的可能性是很小的。在一些極罕見的例子中，即從mRNA上游啟始的異常轉(zhuǎn)錄本（往往由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄）可能帶有正常的啟動子序列，從而能夠產(chǎn)生一個有功能活性的返座基因（retrogene），如鼠前胰島素原Ⅰ基因。
返座機理
對于許多已知的返座假基因，如肌管蛋白假基因、肌動蛋白假基因、葡萄糖-3-磷酸脫氫酶等等，它們的功能基因能夠在非分化細胞（如生殖細胞和非分化的腫瘤細胞）中表達。這些返座假基因的長度和多聚腺嘌呤尾提示著它由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄而來。對于上面提到的異常轉(zhuǎn)錄本（如人免疫球蛋白ε及λΨ1假基因和鼠Ψα3-珠蛋白假基因），現(xiàn)在認為可能是由RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄而來。Mathias等認為有自主返座能力的長散布重復序列L1產(chǎn)生的蛋白質(zhì)能夠作用于Alu轉(zhuǎn)座子及細胞的mRNA（如返座假基因）并促進其返座。Luan等在對昆蟲非長末端重復元件（non-LTRelement）R2BM的研究基礎上，提出了目標引導反轉(zhuǎn)錄（target-primedreversetranscription,TPRT）的返座機制。盡管一些資料已證實這種機制，但所提出的返座途徑的具體步驟仍存在未解決的問題。
進化時間及作用
在進化年代上，所有的返座假基因都在哺乳動物輻射（mammalianradiation）之后出現(xiàn)，即返座假基因只存在于哺乳動物中。人DHFRΨ1假基因在人群中甚至還有一定的多態(tài)性。由于返座假基因?qū)τ?a href="/w/%E7%89%A9%E7%A7%8D" title="物種">物種本身沒有提供什么明顯的選擇優(yōu)勢，因此曾被認為是一種“分子寄生物”（molecularparasite）。現(xiàn)在普遍認為，產(chǎn)生大量返座假基因的非病毒返座作用（retroposition）作為一種進化的主要動力，通過促進序列連續(xù)性的復制、散布和重組，保持著真核生物基因組的流動性（fluidity）。由于基因組的流動性保證了胞核和胞質(zhì)這兩個不同遺傳區(qū)域的遺傳信息的持續(xù)交換，通過遺傳信息復制性散布產(chǎn)生大量新的序列組合的返座作用就能從很多不同的方面來塑造和重塑真核生物基因組。假基因與內(nèi)含子、衛(wèi)星序列、轉(zhuǎn)位因子等冗余DNA一樣，是不受進化的負選擇作用的。從這個意義上說，假基因是功能基因的“棄兒”。但正是這些看似無用的遺傳變異為物種進化的正選擇、負選擇以及中性漂變提供了豐富的原材料，從而成為物種進化不可或缺的有用“工具”。
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